摘 要：
难治性肺炎支原体肺炎(Refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia,RMPP)是由肺炎支原体肺炎(Mycoplasma pneumoniae pneumonia,MPP)进展而来,儿童发病率逐年升高,临床上迁延不愈容易并发多器官损伤。针对RMPP目前常见的临床问题,总结了中医治疗经验及对策思考,以期为RMPP临床治疗及研究提供参考。
关键词:难治性肺炎支原体肺炎;肺炎支原体肺炎;儿童;内治法;中医药;
TCM Countermeasures for Common Clinical Problems of Refractory Mycoplasma Pneumoniae Pneumonia
DAl Lin-xin XIE Jing
The First Hospital of Hunan University of Chinese Medicine
Abstract：
Refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia(RMPP) is developed from mycoplasma pneumoniae pneumonia(MPP). The incidence rate among children shows a rising trend year by year, and it is likely to be complicated by multiple organ injuries if the course is prolonged. Aiming at the current common clinical problems of RMPP, this paper summarizes the TCM treatment experience and countermeasures to provide a reference for the clinical treatment and research of RMPP.
Keyword：
refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia; mycoplasma pneumoniae pneumonia; children; internal treatment; Chinese medicine;
肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae, MP)是引起呼吸道感染的常见病原体,肺炎支原体肺炎(Mycoplasma pneumoniae pneumonia,MPP)占18岁以下儿童社区获得性肺炎(Community acquired pneumonia,CAP)的10%～40%[1]。大环内酯类抗生素为MPP治疗的首选药物,但自2001年日本研究者从临床病例中分离出对大环内酯类抗生素耐药的肺炎支原体以来,相继有包括中国、法国、美国等在内的多个国家报道了相关耐药株[2,3],临床表现为即便早期规范使用抗生素仍持续发热,咳喘症状无缓解,甚至影像学征象加重,病情进展为难治性肺炎支原体肺炎(Refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia,RMPP),常合并肺内外并发症,对多系统器官造成损伤,近年来国内RMPP病例也呈逐渐增多的倾向[4]。目前,临床上针对抗生素耐药的MPP患儿,所采取的抗感染免疫调节等相关治疗尚存在争议[5]。中医药在防治RMPP方面有抑制MP、改善咳喘症状、减轻肺部炎症、减少并发症等独特优势[6],疗效甚佳,本文针对儿童RMPP目前常见的临床问题,总结了中医治疗相关对策及经验。
1 RMPP的诊断及危害
国外对RMPP的诊断主要以2008年日本学者Tamura等[7]提出的诊断标准为参考,即合理应用抗菌药物7 d以上,仍持续发热伴肺部相关影像学征象继续进展可被诊断为RMPP。国内主要参考2017年发布的《儿童肺炎支原体肺炎中西医结合诊治专家共识》[8]中RMPP诊断标准:①经大环内酯类抗生素规范治疗≥ 7 d仍持续发热;②临床征象加重、出现肺外并发症;③病程延长并伴影像学征象进展。RMPP多发于免疫系统更为成熟的年长儿,以学龄前期与学龄期为主,病情较严重,临床表现以持续发热、剧烈咳嗽、呼吸困难为主;胸部影像学进行性加重,主要以广泛肺实变为主;合并包括闭塞性支气管炎、肺不张在内的多种肺内并发症[9]。肺外并发症可累及神经、心血管等多个系统,对儿童健康造成严重危害[10]。
2 RMPP的发生机制
RMPP发病机制较为复杂,且尚未完全阐明,目前研究显示有MP耐药、机体异常免疫应答、气道黏液栓、血液高凝状态、混合感染等多方面因素参与其发病。
2.1 MP耐药
近6年我国各地区MP耐药率居高不下[11]。由于MP不具备细胞壁,抗生素选择以作用于核糖体核蛋白、抑制蛋白质复制的大环内酯类抗生素为主。长期使用大环内酯类抗生素可诱导相关位点碱基发生点突变,导致核苷酸序列异常,进而使核糖体对药物亲和力下降,产生耐药菌株[12]。此外,近期研究[13]表明MP细胞膜的脂质代谢途径以及转运蛋白的异常同样参与了耐药的发生。
2.2 机体异常免疫应答
MP感染诱导机体产生体液免疫和细胞免疫,引起Th1/Th2免疫失衡等状态。RMPP患者体内存在多种细胞因子紊乱,如白介素(Interleukin,IL)-6、IL-18、IL-33以及肿瘤坏死因子-α等炎症因子均高于普通MPP患儿,其中IL-18可激活巨噬细胞,促进T淋巴细胞释放炎性细胞因子,加重炎症反应;IL-33作为前炎因子可激活Th2淋巴细胞及肥大细胞等多种免疫细胞,介导Th2型体液免疫反应[5,14]。另外,MP感染可导致肺外相关损伤,MP抗原与心、肾等多器官存在共同抗原结构[15],形成的免疫复合物沉积于这些脏器,通过溶酶体释放水解酶的途径造成损害,引起相应的肺外并发症。
2.3 气道黏液栓形成
RMPP患者血清C反应蛋白和乳酸脱氢酶明显升高[16],提示炎症损伤严重,纤毛清除功能异常,气道清除率降低,无法及时清除炎症产生的分泌物,往往形成较大黏液栓堵塞主支气管,X线常表现为肉眼可见的肺不张。
2.4 血液高凝状态
MP感染引起机体高凝状态的具体机制尚未完全阐明,当前研究表明MPP合并血栓形成与机体过度免疫反应引起的血管内皮损伤相关[17]。MP感染后,机体形成免疫复合物沉积激活补体,募集中性粒细胞,产生溶酶体酶和炎症介质,间接造成肺外相关血管损害[18]。此外,在低氧环境和内毒素刺激下,血管管径减小,炎性介质分泌增多,会加剧炎症反应对血管内皮的破坏,促进血液高凝状态的发生[5]。
2.5 混合感染
MP感染导致气道上皮损伤,屏障功能受损,同时纤毛清除作用下降,产生的气道黏液成为病原菌的培养基,从而增加继发感染的风险。一项回顾性研究[19]表明肺炎链球菌是儿童混合感染的主要细菌,人博卡病毒(HboV)、轮状病毒(HRV)和呼吸道合胞病毒(RSV)是最常见的病毒性混合感染源。相较而言,混合感染的RMPP患儿并发症更为严重。
3 RMPP临床治疗及存在的问题
当前,RMPP肺炎的临床治疗主要包括抗感染、免疫调节及抗血栓治疗等,但仍存在较多问题,如抗生素耐药、药物不良反应较多等,且患儿临床表现存在明显个体化差异,导致相关治疗缺乏系统化标准,疗效及预后不确定。
3.1 抗感染治疗
临床患儿在确诊MPP后使用阿奇霉素抗感染治疗2～3 d后仍未热退,则很可能演变为RMPP。选择单一的阿奇霉素抗感染,疗程会被拉长,疗效可能不佳。针对存在耐药的部分RMPP重症患儿可以考虑联用其他抗生素,比如四环素类(二甲氨基四环素、多西环素)和氟喹诺酮类(左氧氟沙星、莫匹罗星)作为二线用药使用,但是四环素因其对牙釉质和骨骼发育存在负面影响,仅用于8岁以上儿童;氟喹诺酮类抗生素则会影响软骨的发育,在18岁以下患儿中使用受到限制[20]。
3.2 免疫调节治疗
针对RMPP肺部炎症,糖皮质激素的最佳使用时机、用药剂量及疗程尚存在争议[21]。若当患儿出现大面积肺实变合并包括坏死性肺炎或胸腔积液等并发症时再使用甲泼尼龙,由于炎症引起肺局部血管闭塞导致感染部位无法达到有效血药浓度,使用常规剂量(2 mg·kg-1·d-1)疗效可能不佳,需要使用高剂量(10～30 mg·kg-1·d-1)的甲泼尼龙才能取得较好疗效[22]。长期激素治疗往往伴随免疫抑制和影响骨髓发育等不良反应,为避免此类不良反应,更为提倡在疾病早期予以大剂量甲泼尼龙冲击治疗,但短期静脉大量给药也会出现恶心呕吐、胸闷或者荨麻疹等不良反应[23],临床需要根据不同患儿的耐受性进行剂量选择以提升安全性。赵春兰等[24]认为2倍常规剂量的甲泼尼龙可以达到疗效的同时,不良反应无显著增加,是比较合适的使用剂量,但其远期安全性和预后仍待进一步研究。针对激素不敏感或者激素禁忌的患儿,丙球蛋白作为替代药物,也可以起到免疫调节作用[25]。丙球蛋白联合阿奇霉素虽然可以一定程度改善肺功能,但是并不能缩短患儿发热时长、降低炎症指标,且丙球蛋白价格昂贵,目前国内临床研究不足,未能制定明确的使用剂量及疗程。
3.3 抗血栓治疗
RMPP患儿血液高凝状态而形成的血栓栓塞多集中于肺、脑和下肢深静脉等部位[5],及时排查D-二聚体水平,积极改善高凝状态可以有效减少肺栓塞及中枢神经系统并发症,国内RMPP合并血栓栓塞的临床研究症状较轻、病例数偏少,治疗上多以早期低分子肝素钠或者维生素K拮抗剂抗凝为主,但是相应的临床研究数据不足,缺乏明确的药物指南[26]。
4 中医对策及经验总结
针对以上治疗难点,笔者团队在长期临床研究过程中发现中医治疗RMPP在抑制MP、减轻咳喘症状、改善肺部炎症、减少并发症风险等方面疗效显著,不良反应少,预后良好,值得进一步推广,本文总结了相关治疗对策及经验以供参考。
4.1 中医学对RMPP病因病机的认识
中医学上并没有RMPP这一病名,MPP肺炎以发热、咳痰喘促、呼吸困难为主要临床表现,归属于中医学“肺炎喘嗽”范畴,明朝楼英所著《医学纲目》有提及“马脾风”即暴喘危重病名,根据历代医家对该病的描述,结合RMPP临床症状及疾病特点在中医学中亦可将其归于“马脾风”[27]。
4.2 病因病机
虚邪贼风,人气虚而受之。外感所致之病病因多责于内、外二因,外因主要以外邪侵袭,内因责于小儿肺脾常不足,形气未充,腠理不密,藩篱不固,卫外力弱而易感邪发病[28]。
天气通于肺,鼻乃肺窍,咽乃肺门。疾病初起邪气从口鼻而入,小儿卫外力弱,邪气郁表而不解,正气奋起抗邪,肺气郁闭,小儿又为纯阳之体,邪气极易从阳化热,故见发热恶寒,无汗胸闷。邪盛迅速传入肺脏正邪交争加剧,阳热亢盛,高热不退,壮火食气,肺气损耗,宣肃失职,津液输布运行受阻,又受邪热之燔灼,炼津成痰,痰与热相结,壅塞气道,此为极期。后期邪怯正虚,小儿本就脏腑娇嫩,阴常不足,邪热燔灼既伤血络,又伤气阴,气虚不行,血行无力,瘀血而生;邪热伏于肺络,反复低热咳嗽;正气不复,卫外虚弱易再次受邪而易迁延不愈。
4.2.1 痰热闭肺论
杨春等[29]学者认为MP属于风热邪毒,侵犯肺卫,肺郁不宣而发咳嗽;肝常有余,受邪易动肝风,脾常不足失于健运而易生痰湿,炼津成痰上贮于肺,顽痰不化,郁闭肺气。舒静等[30]提出RMPP患儿病程中存在热邪、痰浊等实邪,发病急,传变快,“烈风”侵袭肺卫,邪正交争相持不下而热势高,邪气入里化热,肺气失宣,水液输布不利则生痰,痰热互阻,壅塞气道而见热、咳、痰、喘等临床症状。姜永红等[31]从“肺络”的角度分析,认为肺络有血络、气络之分,血络主行营血,濡养本脏,气络主行气津,温养机体,血络结则营血瘀阻,气络结则气津凝滞;而MPP病机与“温病”类似,初期热邪熏蒸肺络,炼津成痰,或邪客气络,津液不归正化,津停成痰,痰热互结而闭阻肺络,肺气不利,布津失常,发为肺炎喘嗽。
4.2.2 瘀血阻肺论
肺朝百脉,调节全身血液在脉道中运行,一方面肺脏受邪,肺气不利,助心行血能力下降易生瘀血;另一方面邪热燔灼,肺络受损,邪毒深入营血,亦可引起血瘀之证。马融教授[32]认为热毒为其病因,灼伤津液,血液黏稠而致肺络瘀阻或迫血妄行于脉外,热毒入血又可进一步累及他脏。进入疾病后期,久病入络,耗伤气阴,气虚致瘀,阴虚火旺从而导致长期低热、迁延不愈。MP感染会影响抗凝血酶Ⅲ和蛋白C的活性,促进凝血,抗支原体治疗后,蛋白C的活性可以恢复正常,此外,MP诱发机体产生的抗磷脂抗体以及过度免疫炎症反应会损伤血管内皮,引起血管通透性升高,其中血浆D-二聚体和纤维蛋白原水平升高,凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间明显缩短。相关炎症因子如肿瘤坏死因子-α和IL-8也会加速凝血,通过多种途径激活凝血系统,从而促进微血管血栓的形成,引起微循环障碍[33,34]。临床可出现血瘀症状,提示“瘀”与RMPP的发生发展以及肺内外多系统损伤密切相关。临床研究[35]表明在宣肺清热的同时,辅以化瘀之法,可以有效缩短发热时间和疾病病程、改善肺部微循环、抑制MPP的进展。另外,266例MPP患儿中医疗效分析[36]提示在疏风散热,宣肺开闭的基础治法上,辅以化瘀通络之法,加入郁金、白僵蚕化瘀通络可以明显提高退热疗效,缩短住院时间。以上研究从侧面佐证本病常存在不同程度的血瘀证,瘀血作为重要病理因素参与全病程。
4.2.3 气阴两虚论
不同于其他类型肺炎,RMPP患儿热势更高更持久,咳喘更为剧烈,提示此邪气在患儿体内与正气交争更为剧烈持久。小儿本就形气未充,气血薄弱,因此至疾病后期更容易引起气虚、阴虚等证。RMPP中医证型研究[30]提示本病早期即可出现肺脾气虚之证,究其原因考虑为小儿正气虚,邪气盛则传变迅速,累及肝脏与血液、消化系统等,与MP耐药以及易混合感染相关,此为邪气盛在病原学上表现。另外一部分小儿素来体虚,不耐药物攻伐,在早期多种抗生素的使用和清热泻火、降气化痰等苦寒性燥中药的作用下更易伤及脾胃之气,使运化水谷能力下降,气血生化乏源。王楠等[37]也认为本病乃虚实相因所致,脏腑娇嫩,肺主治节力弱,子盗母气,肺脾同病为内因,邪气内传迅速而正气无力鼓邪外出,留滞于肺而发病,又热毒伤阴,导致疾病后期小儿干咳少痰,反复低热,迁延不愈。
综上,通过总结名医经验并结合临床研究认为RMPP患儿的主要病位在肺,亦可累及心、脾等多脏器,病因以外感为主,病机主要与热、痰、闭、虚相关,病性属虚实夹杂,此外,瘀既作为病理产物也是病理因素贯穿整个病程[38]。本病早期热势偏重,传变迅速,咳喘剧烈,影像学改变明显;恢复期又长期低热,反复咳嗽,迁延不愈;过程中血液处于高凝状态容易引起肺内外并发症。基于此,可以将本病分为大致2个阶段,极期:高热咳喘,气促不止,邪实为主,以痰热闭肺为核心病机,此期气道痰热胶着,气机受制,邪热亢盛,易伤及血络而波及营血,引起他脏损害;后期:低热咳嗽,迁延不愈,以气阴亏虚为核心病机,此期患儿脾胃正气虚弱,化生气血无力,瘀血留肺,伏于体内,待机而发。
4.3 RMPP中医治疗经验及对策
从RMPP发病的机制及相关临床治疗存在的问题来看,中医药开肺消痰清除气道黏液栓、调节机体免疫减轻肺部炎症、抗血栓抗凝减轻肺外并发症是目前临床治疗与研究的主要方向[6,39]。
4.3.1 分期论治,切中病机
根据本病的发病规律和临床特征,笔者建议将其大致分为极期与后期两期,治疗上根据各期主要的病机辨证论治,全程需要活血化瘀,预防并发症的发生,具体治法方药总结如下。
(1)极期:
RMPP极期辨证以痰热闭肺为主证,临床表现以持续发热、反复咳嗽、咳吐黏痰、喘息气促、呼吸困难为主,主要病机为痰热闭肺,治法当以宣肺开闭,清热化痰为主,方选《证治汇补》之五虎汤合葶苈大枣泻肺汤加减。方中麻黄、杏仁宣肺降逆,止咳平喘;生石膏、细茶叶清肺胃经热,除烦渴;葶苈子、大枣合用,逐痰利水,泻肺平喘同时,又可防止其苦寒伤正。痰多闭肺者,加半夏、桔梗化痰开闭;热盛痰黏者,加黄芩、桑白皮清热祛痰。临床研究显示,与单纯抗生素治疗相比,加味五虎汤更能够有效改善咳喘等相关症状,缩短疾病病程,预防并发症的发生,且不良反应较少,患儿依从性高,治疗RMPP极期可以取得很好的疗效[40]。现代药理研究发现常用清热化痰药物黄芩、桔梗等中药的提取物均有抑制MP作用[41]。宋丹等[42]通过体外实验验证了黄芩的有效成分黄芩苷能有效抗支原体。孙艳平等[43]通过体外实验将黄芩苷与红霉素、阿奇霉素对比,结果显示黄芩苷对MP耐药也有一定的作用。
(2)后期:
患儿发热渐退,反复咳嗽咳痰,病程迁延,容易出现并发症,此期病机以气阴亏虚,痰瘀互结为主,治疗当养阴益气,化痰散瘀,方选《温病条辨》之沙参麦冬汤加减。肺阴耗伤可继伤胃阴,治当甘凉濡润以养胃阴,又胃气以降为和,故以沙参、麦冬为君,濡润肺胃阴津的同时又可和降胃气;玉竹、天花粉助君养阴生津为臣;佐以冬桑叶平肝阳凉血除虚热,脾为胃行其津液,故加生扁豆健脾而助胃行津补肺,如此肺胃津液得复。若有心血管相关并发症者可加入红景天益气活血,通脉平喘。临床观察显示,相比于单纯的抗生素治疗,加用沙参麦冬汤的RMPP患儿临床症状缓解更快,复发率更低,疗效显著[44]。
4.3.2 开肺闭,消痰热,清除气道黏液栓
笔者团队临床常用药包括麻黄、法半夏、矮地茶、葶苈子等,《本草经集注》中记载麻黄气温味苦,专主发散,发汗而开肺气,鼓邪外去。半夏味辛入肺,性燥入脾胃,可燥湿痰,气平可下气,消痰平喘。葶苈子味辛而气寒,辛可散结,寒可下泄。气机下行,引痰饮输于下是治疗气逆痰喘,痰饮停聚的重要方法,葶苈子具有“沉降”药物特性,研究显示其通过改善免疫炎症损伤,保护肺呼吸功能,又通过促进胃排空和利尿调整水液代谢从而改善痰饮停聚的咳喘症状[45]。矮地茶又名紫金牛,味辛、微苦不助肺热,性平而偏凉,更适用于痰热之证,其水煎剂能明显祛除痰液,其有效成分矮茶素1号在镇咳平喘的同时也能调节免疫、改善炎症[46]。此几味药通过上宣肺表,祛痰开闭,下泄痰热,降逆平喘,使肺部气机升降得复,佐以相关化痰利水的药物,气道黏液栓便能随势而消。
在本病极期,气道黏液栓一方面阻塞气道加重咳喘症状,另一方面容易形成新的感染灶从而加重病情,引起肺不张、支气管闭塞等并发症[47]。中医将黏液栓视为有形之痰,从治“痰”角度进行辨证施治,往往可以取到很好的疗效。研究显示,本病极期运用清热化痰法减少气道黏液栓的堆积,可以有效缓解发热咳喘等症状,改善肺通气功能,阻碍疾病进展,缩短疾病病程。如200例MPP回顾性研究[48]中,痰热壅肺证患儿占110例,采用清热化痰之法,比单纯使用阿奇霉素,总体有效率更高,可以有效降低发热时间,缩短咳喘病程,改善肺部状况。刘小敏等[49]临床观察发现在常规抗感染的基础上辅以豁痰通络方药,可以明显加快发热咳喘、肺部啰音改善以及肺部影像学消退的时间,促进肺部症状的缓解。
4.3.3 郁火发之,实火泻之,调节机体免疫
笔者团队认为本病炎症与邪热亢盛,郁闭肺气,正邪交争相关。RMPP患儿咳喘气逆,高热不退,乃肺火亢盛之象,一方面为邪热亢盛之实火,另一方面为肺气受制之郁火。《证治汇补》有云:“郁火发之,实火泻之”[50]。开达腠理,宣发肺气可选用麻黄,配以苦杏仁下气降逆,气降即火降,二者合用以宣降肺气,再加以生石膏清泻实火,辛温辛寒同用,宣肺不助火,清热不伤正。临证过程中针对咳逆较重,热痰频吐等肺热明显的患儿可佐以桑白皮,其气寒可清利肺中邪火,味甘又可益脾以充正气。由此则肺中气机得顺,则郁火方解,身热得退。在麻杏石甘汤的基础上随证加减可以达到减轻肺部炎症,调节免疫状态等临床疗效。
RMPP患儿血清中IL-6、IL-8、IL-10、肿瘤坏死因子-α与干扰素-γ等炎症因子均明显高于普通MPP患儿[51],而CD3+、CD4+T淋巴细胞活性受到抑制,CD8+T淋巴细胞显著增加,且Th1型免疫减弱,Th2型免疫过度激活,Th1/Th2免疫失衡[5],造成机体免疫紊乱,引起肺部组织免疫炎症损伤。临床研究表明麻杏石甘汤可以有效抑制IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子-α等炎症因子的释放,提高CD3+、CD4+以及红细胞C3b受体水平,从而起到调节免疫的作用[52,53]。杨月玲等[54]临床观察发现加味五虎汤可以降低MPP患儿血清IL-6水平,提高外周血CD3+、CD4+水平,降低CD8+水平,调节CD4+/CD8+细胞平衡从而达到抗炎、免疫调节作用。此外,桑白皮具有抗炎、祛痰、平喘等作用,其有效成分桑色素可下调肿瘤坏死因子-α、IL-6水平,上调IL-10水平[55]。加味桑白皮汤可以下调MPP患儿血清IL-6、IL-8以及肿瘤坏死因子-α等炎症因子的水平,减轻肺部炎症[56]。
4.3.4 活血化瘀,改善血液高凝状态
RMPP机体处于血液高凝状态而导致血栓及微血栓患病风险提高[26],容易引起心肺、血液、神经系统等损害。笔者团队认为瘀血贯穿本病始终,治疗上需要全程兼以活血化瘀。常用活血之品包括丹参、郁金、桃仁、红景天,其中红景天作为经验用药临床疗效甚佳。红景天性平,味甘,归肺、心经,有益气活血、通脉平喘等功效,常用于气虚引起的胸痹、气喘等症。现代药理学研究显示,红景天苷具有抗炎、抗氧化等多种功效,能够降低红细胞比容、抑制血小板聚集及活化,延长凝血时间,并通过改变红细胞形态和降低其聚集性达到抗血栓的作用[57]。潘炜等[58]在传统解表宣肺、清热化痰的麻杏石甘汤方中加入桃仁、郁金等活血祛瘀之品组成豁痰通络方治疗RMPP,发现其在降低肺部炎症的同时,可以有效降低患儿D-二聚体水平,改善凝血功能,降低并发症风险。王文彦等[59]在抗感染基础上联合清肺止痉活血法治疗RMPP,可以明显延长活化部分凝血酶时间,降低纤维蛋白原水平,调节患儿凝血状态。
5 总结
RMPP病机关键在热、痰、闭、虚,治疗上应分期论治,瘀作为疾病进展和预后好坏的关键,活血化瘀贯穿疾病全程。相比于抗生素,中药在增强机体抗MP能力、调节免疫方面具有独特优势,且不易产生耐药性。但目前该病的中医治疗仍处于探索阶段,今后的研究重点应放在探索抗MP中药疗效机制以及中医药防治RMPP肺部并发症有效的系统疗法。
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