摘 要：骨髓抑制是大多数化疗药物的常见毒性。作为首个骨髓保护药，曲拉西利把免疫细胞、造血干细胞和祖细胞暂时停滞在细胞周期的G1期，减少其损伤和死亡而增强免疫反应和降低化疗诱导的骨髓抑制。临床试验结果显示曲拉西利可明显改善化疗患者生存质量，尤其能显著减少疲劳、中性粒细胞减少、贫血和血小板减少症的发生，降低粒细胞集落刺激因子的使用和输血的患者比例。
关键词:曲拉西利;临床试验;药物不良反应;骨髓抑制;
The first bone marrow protective drug: trilaciclib
LI Geng BAI Qiu-jiang ZH∪ Hui-dong
Affiliated Taikang Xianlin Drumtower Hospital, Medical College of Nanjing University
Abstract：Myelosuppression is the common toxicity of most chemotherapy drugs. As the first bone marrow protective drug, trilaciclib can reduce their injury and death, enhance immune response and reduce chemotherapy-induced myelosuppression through temporarily arresting immune cells, hemopoietic stem cells and progenitor cells in G1 phase of cell cycle. The clinical trials have shown that trilaciclib can significantly improve the quality of life of chemotherapy patients, especially reduce the occurrence of fatigue, neutropenia, anemia and thrombocytopenia, and reduce the use of granulocyte colony-stimulating factor and the proportion of patients receiving blood transfusion.
Keyword：trilaciclib; clinical trial; adverse drug reactions; myelosuppression;
骨髓抑制是细胞毒性化疗药物的常见毒性，表现为中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、贫血和血小板减少。骨髓抑制可导致包括感染、败血症、出血和疲劳等不良后果，甚至需要住院治疗、给予造血生长因子支持和输血（红细胞/血小板）[1]。此外，骨髓抑制通常需降低化疗药物剂量，从而限制治疗剂量，降低治疗的效果。此前，骨髓抑制的唯一治疗方案是生长因子支持，其具有谱系特异性，不能保护骨髓免受化疗诱导的细胞毒作用，而且每种药物的安全性和毒性都具有极强的特异性，如促红细胞生成素(EPO)导致血栓形成[2]，粒细胞集落刺激因子(G-CSF)易引起发热和骨痛[3]。曲拉西利(trilaciclib)是一种新的选择性CDK4/6抑制剂，动物实验显示其可瞬时和可逆地调节小鼠和犬骨髓造血干细胞和祖细胞的增殖，对化疗的血液毒性提供多种保护。此外，曲拉西利不会降低细胞毒性化疗对肿瘤的疗效[4]。2021年2月，曲拉西利在美国首次批准上市，用于降低成人患者化疗后骨髓抑制的发生率[5]。曲拉西利的推荐剂量为240 mg·m-²，在每次化疗前给药，用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释至15 mg·mL-1后静脉滴注。曲拉西利的分子式为C24H30N8O，分子量为446.56，化学结构式见图1[6]。本文对曲拉西利的药理作用、药动学、临床试验、不良反应及药物相互作用等进行介绍，供医务人员参考。
药理作用
骨髓中的造血干细胞和祖细胞（HSPC）会产生循环中的中性粒细胞、红细胞和血小板。HSPC的增殖依赖于细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）的活性。曲拉西利在1 nmol·L-1的浓度下可抑制CDK4，在4 nmol·L-1的浓度下可抑制CDK6。在相同浓度下，对CDK2、CDK5和CDK7的抑制活性约为对CDK4抑制活性的1/1 000，对CDK9的抑制活性为对CDK4抑制活性的1/50[6]。
CDK4和CDK6表达于造血干细胞和祖细胞中，能够磷酸化和灭活视网膜母细胞瘤蛋白（一种抑癌蛋白）。抑制CDK4和CDK6可导致细胞周期可逆性暂停于G1期约16 h。细胞周期暂时停止可防止化疗诱导的健康细胞DNA损伤，降低半胱天冬酶3和7的活性，从而减少健康细胞的凋亡[7]。
研究表明，CDK4/6抑制剂可增强T细胞活化，上调主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）Ⅰ和Ⅱ类，稳定程序性死亡受体配体1（PD-L1）。这些作用可增强T细胞活性，增加抗原呈递，并使细胞对免疫检查点抑制剂敏感[8]。
药动学
静脉输注曲拉西利200～700 mg·m-2，其血药峰浓度（cmax）和曲线下面积（AUC）增加的比例略高于剂量增加的比例[2]。曲拉西利的稳态分布容积为1 130 L[2]。曲拉西利在体内不被代谢，血浆和尿中未检测出代谢产物[2]。曲拉西利的半衰期约为14 h，清除率为158 L·h-1。给予放射性标记的曲拉西利，79.1%通过粪便回收，其中7%为原药；14%通过尿液回收，其中2%为原药[9]。
药物相互作用
曲拉西利是有机阳离子转运体(organic cation transporter 2，OCT2)、多药及毒性化合物外排转运蛋白1( multidrug and toxic compound extrusion transporter,MATE1)和MATE-2K的抑制剂，可升高多非利特的血药浓度，增加发生室性心律失常包括尖端扭转型心动过速的风险，不推荐合用[2]。曲拉西利可升高达伐吡啶的血药浓度，增加癫痫发作的风险，应谨慎合用[2]；曲拉西利可增加顺铂的暴露量，并导致顺铂在肾脏聚集，合用时应密切检测患者肾功能[9]。
临床试验
一项Ib期和Ⅱ期临床试验（NCT02499770）[10]旨在评估曲拉西利联合依托泊苷/卡铂（E/P）治疗晚期小细胞肺癌（SCLC）的安全性、有效性和药动学。共纳入患者122例，在每个治疗周期的第1～3日，所有患者在第1日给予卡铂（AUC=5 mg·mL-1·min-1），第1～3日给予依托泊苷100 mg·m-2治疗。化疗前每日静脉注射曲拉西利或安慰剂1次。第一阶段患者接受曲拉西利200 mg·m-2或240 mg·m-2治疗，第二阶段患者随机接受曲拉西利240 mg·m-2(曲拉西利组)或安慰剂（安慰剂组）治疗，期间允许调整化疗药物剂量，但不允许调整曲拉西利剂量。
结果显示，第一阶段接受曲拉西利240 mg·m-2的患者(n=10)相比接受200 mg·m-2的患者（n=9），≥3级血液学不良事件较少，且减少了G-CSF（33.3% vs. 50.0%）、红细胞生成刺激剂（ESA 0 vs. 20.0%）的使用，以及红细胞输注（11.1% vs. 40.0%）、血小板输注（0 vs.10%）、严重感染（11.1% vs. 20.0%）和静脉使用抗生素（11.1% vs. 40.0%）。试验表明，与200mg·m-2相比，240 mg·m-2的曲拉西利可明显降低骨髓抑制，降低血液学不良事件。
在第2阶段中，治疗组(E/P+曲拉西利240mg·m-2，n=39)与安慰剂组(E/P+安慰剂，n=38）治疗周期相似。治疗组的患者相对能耐受的剂量更高。且治疗组与安慰剂相比因血液学不良反应而推迟治疗的比例低（39.5% vs. 67.6%；P = 0.017 0），需要降低剂量的患者明显减少（治疗组7.9%，安慰剂组为35.1%；P = 0.0033）。
第二阶段结果表明，安慰剂组与曲拉西利组发生中性粒细胞减少的比例分别为43%（16/38）和5%（2/39），持续性中性粒细胞减少（持续＞5d）的比例分别为41%（15/38）和0（0/39），G-CSF使用的比例分别为65%（24/38）和11%（4/39），需要输注红细胞的比例分别为24%（9/38）和5%（2/39），需给予ESA的比例分别为5%（2/38）和3%（1/39）。除头痛外，曲拉西利组血液学不良反应发生率和严重程度均低于安慰剂组，且不影响化疗药物的抗肿瘤活性[10]。曲拉西利组与安慰剂组相比因血液学不良反应而推迟治疗的比例低（39.5% vs. 67.6%，P = 0.017 0），需要降低剂量的患者明显减少（7.9%vs.35.1%，P = 0.003 3）。提示曲拉西利可显著降低严重中性粒细胞减少的持续时间，这是发热性中性粒细胞减少和感染的潜在因素。
另一项Ⅱ期临床试验（NCT02978716）[11]纳入转移性三阴性乳腺癌患者102例，旨在评估曲拉西利与化疗联用的安全性和有效性。所有患者被随机分为3组，第1组（n=34）在第1和第8日接受静脉输注吉西他滨1 000 mg·m-2和静脉输注卡铂（AUC=5 mg·min·mL-1）；第2组（n=33）在第1和第8日给药，除吉西他滨和卡铂外，加用曲拉西利240 mg·m-2静脉输注；第3组（n=35）在第2和第9日给予吉西他滨和卡铂，第1、2、8、9日曲拉西利240 mg·m-2静脉输注，21d为一个治疗周期。结果显示，在第一个治疗周期内，3组严重中性粒细胞减少的平均持续时间分别为0.8 、1.5和1.0 d。第1组中有9例（26%），第2组有12例（36%），第3组有8例（23%）出现严重中性粒细胞减少。3组总生存分别为12.6个月、20.1个月和17.8个月。该试验进一步验证了曲拉西利在降低骨髓抑制方面的积极作用。
一项评估曲拉西利安全性及有效性的Ⅱ期临床试验（NCT02514447）[12]中，纳入广泛期SCLC（ES-SCLC）患者，随机分为曲拉西利组（n=32，拓扑替康治疗前静脉注射曲拉西利240 mg·m-2）或安慰剂组（n=29，拓扑替康治疗前静脉注射安慰剂1.5 mg·m-2)，在21 d治疗周期的第1～5日给药。结果显示，两组抗肿瘤疗效相当。与安慰剂组相比，曲拉西利组可使严重中性粒细胞减少持续时间明显降低（7 dvs. 2 d，P＜0.000 1），严重中性粒细胞减少的发生率明显降低（75.9% vs. 40.6%，P=0.016），并观察到中性粒细胞、红细胞和血小板数量明显增加。曲拉西利组发生≥3级血液学不良事件发生比例明显低于安慰剂组，尤其是中性粒细胞减少（75.0% vs. 85.7%）和贫血（28.1% vs. 60.7%）。试验表明与安慰剂相比，该研究提示在拓扑替康治疗ES-SCLC患者前加用曲拉西利可改善患者接受化疗的体验，如化疗诱导的骨髓抑制、安全性提高、生活质量提高，且对抗肿瘤疗效无不良影响[12]。
一项Ⅱ期临床试验（NCT03041311）[13]评估了新诊断为ES-SCLC患者给予卡铂、依托泊苷和阿特珠单抗（E/P/A）治疗前加用曲拉西利的疗效。所有患者给予E/P/A治疗前加用曲拉西利（n=52，曲拉西利组）或联合安慰剂治疗（n=53，安慰剂组）。与安慰剂组相比，曲拉西利组可显著减少治疗第1周期的严重中性粒细胞减少平均持续时间（4 d vs. 0 d，P＜0.000 1）和严重中性粒细胞发生率（ 49.1%vs.1.9%；P＜0.000 1），并能改善红细胞和血小板指标以及健康相关生活质量（HRQoL）。曲拉西利耐受性良好，与安慰剂相比，≥3级不良事件较少，抗肿瘤疗效结果两组间无显著差异[13]。
安全性
根据其作用机制，孕妇若使用曲拉西利会对胎儿造成伤害，建议最后一次使用后，至少3个月内采取避孕措施。临床试验中报告的常见不良反应（≥10%）包括疲乏、低血钙、低血钾、低血磷、天冬氨酸转氨酶升高、头痛、肺炎。发生率5%～10%的不良反应包括上腹痛、输液反应、周围水肿、血栓形成、血糖升高。少见不良反应包括呼吸衰竭（2%）、急性呼吸衰竭（＜1%）、咯血（＜1%）和脑血管意外（＜1%）[10,11,12,13]。
结语
曲拉西利是一种在化疗前静脉给药的CDK4/6抑制剂，用于保护造血干细胞和祖细胞以及免疫系统功能免受化疗诱导的损伤（骨髓保护），临床试验数据显示曲拉西利能改善患者生活质量，且不会影响化疗药物的抗肿瘤活性。曲拉西利是首个批准用于骨髓保护的药物，临床上具有广阔的应用前景。
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