摘 要：
目的 建立丙氨酰谷氨酰胺（Ala-Gln）合理性评价标准，评价本院Ala-Gln临床使用的合理性。方法以Ala-Gln药品说明书、专家推荐意见和治疗指南等为基础制定Ala-Gln评价标准，应用加权TOPSIS法对本院2018年7月至12月使用Ala-Gln的120份归档病历进行评价，作为药学干预前的基线。针对基线评价发现的问题进行药学干预，对2019年1月至6月使用Ala-Gln的120份归档病历进行再评价。结果 2018年7月至12月用药合理率为15%（Ci≥0.6有18例）。经同步药学干预，2019年1月至6月用药合理率显著升高（52%,Ci≥0.6有62例，P <0.05），其中适应证、用法用量、溶媒、用药监护、禁忌证的不合理病例数均显著低于2018年7月至12月（P <0.01）。结论 基于加权TOPSIS法制定的Ala-Gln合理性评价方法切实可行，本院Ala-Gln不合理使用现象较为严重，药学干预可以提高用药合理率。
关键词：
加权TOPSIS法 丙氨酰谷氨酰胺 肠外营养溶液 合理性评价
丙氨酰谷氨酰胺（Ala-Gln）是一种重要的条件必需双肽氨基酸，在体内水解为谷氨酰胺和丙氨酸，谷氨酰胺可参与多种应激反应，降低高分解代谢，维持肠黏膜屏障功能，防止细菌移位，提高患者免疫，可作为肠外营养补充，适用于全身炎症反应、肿瘤、创伤及大手术等危重状态[1,2]。自从国家对人血白蛋白等血液制品实施监管后，由于人血白蛋白用于营养支持的错误观念，进而开始转向合成人体蛋白质的各类氨基酸制剂，尤以具有免疫调节功能的Ala-Gln，医疗机构供不应求，存在诸多不合理使用现象，导致医疗资源的浪费，且延误原发疾病的治疗。本研究通过建立Ala-Gln合理性评价标准进行药学干预，对比干预前后Ala-Gln的合理性变化，为Ala-Gln等营养药物的临床合理使用提供参考。
资料与方法
资料来源
利用本院医院信息系统随机抽取2018年7月至12月、2019年1月至6月时间段使用Ala-Gln归档病历各120份。纳入标准：经营养风险筛查工具NRS 2002评分[3]的患者；禁食；性别、年龄不限；住院使用Ala-Gln营养支持时间≥3 d。排除标准：有严重胸腹水、水肿患者；无法准确测定体重和身高进行NRS 2002评分的患者；同一患者多次入院使用Ala-Gln。
Ala-Gln评价体系建立
1评价细则
参考临床使用药品说明书、国家药典委员会《临床用药须知2015》、《临床诊疗指南肠外肠内营养分册》[4]、《规范肠外营养液配制标准与规范》[5]、《肠外营养临床药学共识（第二版）》[6]、《谷氨酰胺在危重症患者中临床应用的专家推荐意见》[7]、《肿瘤免疫营养治疗指南》[8]等文件基础上，结合本院实际情况，利用专家咨询法，由药事管理与药物治疗学委员会高级职称的药学和临床专家、肠外肠内营养专业临床药师共同协商拟订了适应证、用法用量、溶媒等11个指标，并考察其科学性、实用性及临床实际可行性等方面，经同行专家反复论证，建立Ala-Gln合理性评价细则，见表1。
2评价表设计
根据已建立的评价标准，设计AlaGln的合理性评价表，主要内容包括患者的基本信息（病历号、入住科室等）、原患疾病、入院诊断、实验室检查、Ala-Gln的使用情况、合并其他药物使用以及评价标准的适应证、用法用量、溶媒等11个评价指标。
3基础数据库建立
2018年7月至12月和2019年1月至6月使用Ala-Gln归档病历各120例，评价结果在Excel 2010软件中进行统计分析并建立基础数据库，结合评价细则分别用X1、X2、……X11指代11个评价指标。对调查的病历进行合理性评价，符合评价指标标记“0”，不符合的标记“1”。
4确立评价指标的相对权重及数据处理
药事管理与药物治疗学委员会组织院内专家（包括外科高级职称医师4名，内科高级职称医师4名，高级职称临床药师1名）对11个指标进行总的评价，确定各指标的相对重要性，并采用AHM赋权法[9,10]进行矩阵一致性检验，最终确立每个指标权重。具体步骤如下：将11个指标用μi表示，如“适应证”记为μ1，“用法用量”记为μ2，以此类推。
5加权TOPSIS法评价
建立Ala-Gln相关数据的数据矩阵，应用加权TOPSIS法寻找理想状态下的最优解Z+ij和最劣解Zij-[10]，计算各评价病历向量Zij分别与Z+ij、Z-ij的加权欧式距离
药学干预
本研究设置2018年7月至12月和2019年1月至6月作为药学干预前和干预后两个时段。药学干预前时段主要针对本院2018年7月至12月120例Ala-Gln归档病历评价出现的问题进行汇总，同期组建医师、营养师、护士、临床药师的营养支持小组（NST）进行戴明循环（Deming cycle）管理，全面提升药学服务水平[11]。作为药师群体，进入病区对临床、护理人员进行Ala-Gln等营养药物专项培训，培训内容主要为《谷氨酰胺在危重症患者中临床应用的专家推荐意见》、《肿瘤免疫营养治疗指南》等专家指南、共识以及营养药物说明书，期间不干预医生医嘱。2019年1月开始，临床药师有针对地对无适应证用药、用法用量以及溶媒配伍不合理等问题，主动与临床相关科室医生和主任进行沟通更改医嘱；协助医生共同制定营养支持治疗方案。审方药师同步利用医院合理用药信息（PASS美康）系统实时监控，对Ala-Gln等营养药物的适应证、用法用量、溶媒等指标进行规则修订和前置审核，事前干预不合理医嘱。
结果
患者概况
本研究根据药学干预前后分为两个时间段病历，共纳入240例。通过病历分析发现病种涉及涉及肿瘤、消化、血液、呼吸等多个科室。所有患者均通过静脉滴注途径给予Ala-Gln。具体临床资料见表2。
表2 患者临床资料
评价指标的相对权重以及最优解和最劣解
采用AHM赋权法进行矩阵一致性检验，满足一致性要求，求得各评价指标相对属性权重系数分别为0.176 5、0.115 5、0.111 1、0.080 6、0.080 6、0.106 8、0.032 7、0.102 4、0.041 4、0.041 4、0.111 1。由此可见，AlaGln的适应证权重最高，具有用药是否合理的否决权。见表3。
相对接近程度Ci
干预前120例患者中，Ci=1只有1例（0.8%),0.9≤Ci<1.0为0,0.8≤Ci<0.9有4例（3.3%),0.7≤Ci<0.8有7例（5.8%),0.6≤Ci<0.7有6例（5.0%),Ci≥0.6共18例（15.0%);Ci<0.6有102例（85.0%）。说明Ala-Gln在本院营养支持治疗用药存在严重不合理现象。干预后120例患者中，Ci=1有5例（4.2%),0.9≤Ci<1.0为0,0.8≤Ci<0.9有11例（9.2%),0.7≤Ci<0.8有34例（28.3%),0.6≤Ci<0.7有12例（10.0%),Ci≥0.6共62例（51.7%);Ci<0.6有58例（48.3%）。经χ2检验，药学干预前后两个时间段Ci≥0.6的用药合理率具有显著差异（P<0.05）。说明Ala-Gln在本院营养支持治疗用药合理性有大幅度提高。
不合理情况
干预后适应证、用法用量、溶媒、用药监护、禁忌证的不合理病例数均显著低于干预前（P<0.01），见表4。
讨论
通过回顾性调查2018年7月至12月本院AlaGln的使用情况，发现Ala-Gln使用范围广泛，涉及肿瘤、消化、血液、呼吸等多个科室。一项关于中国人群的住院患者营养不良风险筛查多中心研究表明[12]，住院患者营养不良风险发生率29.2%～46.8%，肠外营养补充可为患者提供营养支持。临床营养疗法领域日趋完善，但随之而来的一系列问题也逐渐显现。一项国际多中心研究[13]表明，谷氨酰胺在危重症患者中过度使用不仅不能获益，而且可能增加患者的病死率。故本研究结合本院实际情况，建立Ala-Gln合理性评价标准，并以此标准应用加权TOPSIS法进行回顾性调查，比较药学干预前后AlaGln营养支持治疗的合理性变化。
干预前Ala-Gln适应证不合理72例（60.0%），主要问题是外科一些普通手术，如甲状腺、乳腺、胆囊、阑尾手术等，通常短期禁食，即使有营养风险，也应首选肠内营养进行营养支持，缺乏肠外营养支持和使用免疫营养素的指征。在禁忌证和特殊人群方面，由于Ala-Gln需要经过肝脏和肾脏水解为谷氨酰胺才能被机体利用，严重肾功能不全（肌酐清除率<25 m L·min-1）和严重肝功能不全禁用，不合理病例有32例（27.0%），儿童病例有2例（1.7%）。
用法用量方面主要问题是超剂量用药（每日剂量≥0.4 g·kg-1）和氨基酸配比不合理（>全部氨基酸供给量的20%）。这不仅增加患者医疗费用，而且增加患者肝、肾功能负担，有造成肝、肾功能损害的可能。Ala-Gln是单一成分氨基酸，需要与其他氨基酸按照一定比例组合才能发挥其特殊药理作用，氨基酸配比不合理导致Ala-Gln转化为其他氨基酸形式或者热卡而失去其疗效。
溶媒不合理的主要问题是与葡萄糖注射液、氯化钠注射液、果糖注射液、复方氨基酸注射液等进行配伍。从载体溶液配伍稳定性和能量代谢方面考虑，应符合说明书中“与可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的输液相混合”的溶媒要求[14]。因本院复方氨基酸品种均为玻璃瓶包装，实际配制中无法容纳Ala-Gln(Ala-Gln:载体溶液=1:5，最大浓度≤3.5%），临床一般采用串联混合方式输注，但是一项不同输注方式对Ala-Gln稳定性影响的研究[15]显示，与混匀后输注相比，串联混合溶液渗透压与Ala-Gln含量变化较大。另一项研究[16]显示，含有Ala-Gln的“全合一”肠外营养液置于室温24 h，除脂肪乳粒径略有增大，溶液性状、p H值、渗透压、AlaGln含量等指标均未见明显变化。因此，建议临床将Ala-Gln与“全合一”肠外营养（含有葡萄糖和脂肪的双能源系统溶液）配伍，这也符合说明书及指南推荐。
Ala-Gln与其他复方氨基酸注射液一样，可能影响人体的肝功能和肾功能，定期检测谷氨酰胺的含量、血氨水平、碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶等指标，尤其对肝硬化、肝癌、肝性脑病、尿毒症等代偿性和失代偿性肝、肾功能不全患者，需进一步加强药学监护。
综上所述，本研究建立了Ala-Gln合理性评价细则，挖掘了各相关因素的内在联系，并通过AHM赋权法确定各因素权重，TOPSIS数理统计分析方法将抽象的评价指标转化为具体数值并建立评价模型，结果简明扼要、直观，相对传统的单个指标评价更具有说服力。通过药学干预，Ala-Gln在本院营养支持治疗用药合理性有大幅度提高，但仍存在一些问题，如因“全合一”肠外营养液量少、热卡不足等原因导致Ala-Gln含量偏高，可能导致患者发生过敏、肝功能异常、寒战、恶心、呕吐以及静脉炎等不良反应。此外，因回顾性资料的局限性，本研究未能将临床营养状况指标与Ala-Gln合理性评价有机结合。
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