摘要：介绍了近年来物理化学在药学领域中的应用情况，着重总结了近年来医药行业中基于物理化学各个理论所取得的进展与突破，反映出物理化学是医药创新基本理论的重要组成部分，对培养学生运用物理化学理论解决科研问题具有重要意义。
关键词：物理化学；药学；应用
物理化学是以物理的原理和实验技术作为基础，研究化学体系的性质和行为，发现并建立化学体系中特殊规律的一门学科。作为一门基础学科，是广大理工类学科基本理论的重要组成部分。药学领域尤其是药剂学领域更是以物理化学的基本理论为指导开展各项研究工作。本文详细介绍了近年来药学领域内基于物理化学理论在药物提取技术研究，药用合成辅料选择、药物合成工艺优化、药物新剂型设计方面的应用成果，使学生较为全面地了解物理化学的应用情况，加深对于物理化学理论的理解，推动学生运用物理化学理论解决实际问题。
1物理化学在药物提取技术中的应用
1.1理化动力学和热力学理论在天然药物提取技术中的应用
由于多方面物化因素的影响，天然药物有效成分的提取相较于化学药更为复杂。研究人员常常从理化动力学和热力学理论出发设计出最佳的提取方案。赵洋等以苦参碱、氧化苦参碱和甘草酸的转移率为指标，在控制单变量实验的基础上，采用正交试验法，探究乙醇体积分数、提取次数、时间等物理参数对药物有效成分提取的影响。钱叶飞等利用UPLC-Q-TOF/MS法对提取到的化学成分进行鉴定。发现苦参-甘草药在采取最佳提取条件后，苦参碱和氧化苦参碱总转移率93.92%，甘草酸转移率99.23%。证明通过对药物物化性质的研究设计出来的提取工艺具有可行性。血脂宁（XZN）是一种传统的中药配方，含有在水中溶解度差的活性成分。ZhangHui-Jie等对其进行了理化性质的研究，选取One-potβ-环糊精（β-CD）为辅助，提取活性成分。结果表明，添加β-CD显着提高了所有成分的提取率。萃取率的提高与β-CD和化合物之间的表观形成常数呈正相关。研究还表明，在存在β-CD的情况下，活性成分的稳定性和溶出度得到了改善。这种单锅式β-环糊精辅助提取法有可能直接用于药物制剂中。
1.2超临界流体技术（SFE）在药物提取技术中的应用
超临界流体萃取是使用超临界流体作为萃取溶剂将一种组分（萃取剂）与另一种组分（基质）分离的过程。超临界流体具有许多独特的性质，如黏度、密度、扩散系数、溶剂化能力等，其性质对温度和压力变化十分敏感。其黏度和扩散系数接近气体，而密度和溶剂化能力接近液体。在药物提取技术中应用广泛。ChisatoOba等运用超临界CO2选择性提取聚甲氧基黄酮。在333K的温度和30MPa的压力下，分别研究了使用与不使用乙醇夹带剂从柑桔皮中提取超临界CO2的方法对实验结果的影响，通过超临界流体提取物中的提取物检查CRE介导的转录测定，发现包括诺比菌素在内的提取物随着超临界CO2中乙醇浓度的增加和提取时间的延长而增加，有助于确定高CRE介导转录活性对应的提取物类型。代德财等运用临界流体萃取技术对黄酮类物质进行提取时，与乙醇浸取技术进行对比。实验结果表明，采取传统的乙醇提取方式需要用超过10倍的水回流提取3次，总的提取时间超过6h。而超临界流体萃取技术利用二氧化碳作为萃取介质，保证压力值在30~35MPa，温度在30~50℃，提取时间在1~2h，可以实现对植物黄酮的更高效提取。
2物理化学在药物制剂配伍变化研究中的应用
相平衡作为物理化学基本理论之一，被广泛的应用于药物制剂配伍变化的研究当中，为药物制剂发展提供理论基础。在相平衡理论的基础上，药物的互相作用可以分为，药剂学相互作用、药动学相互作用、药效学相互作用以及病理性禁忌症。若按照严重程度划分，可以分为轻度药物相互作用、中度药物相互作用和重度药物相互作用。在轻度药物相互作用中，如乙酰氨基酚在呋塞米中的应用可以减弱呋塞米的利尿作用，但并不会对其他药效作出改变和影响，对药物的临床应用改变相对较小；中度药物相互作用中，如异烟肼在与利福平合用的过程中，经过药物配伍后可以显著提高中毒性肝炎的发生率，虽然这类药物会出现异常影响，但是这种联合用药是现阶段临床中最常用的抗结核化疗方案；在重度药物相互作用中，如特非那定在与酮康唑合用后会引起致死性心律失常，因此，在进行这两种药物治疗的时候应该停止其中一种药物的应用。
3物理化学在对药物新剂型设计方面的应用
增强药物治疗作用的同时降低毒副效应成为了科研人员研究热点。科研人员基于物理化学原理及方法研究各类制剂的性质及规律并设计新型药物传递系统以达到显著降低毒副作用的目的。
3.1聚合物囊泡的研究
与正常人体细胞相比，癌细胞具有还原性和酸性环境。ArizonanAllahKhan等的研究表明，聚合物小体的开发将在癌症疗法中起主要作用。通过合成了三种不同的还原双响应聚合物，具有对特定亲水/疏水抗癌药物高负荷的装载量，而且含有较高的包封率。这些基于PPDP设计出的聚合物囊泡，显示出还原性，刺激响应释放的抗癌药。此外，这些聚合物囊泡还表现出合适的流体动力学直径，由于避免了肾脏清除，并且由于增强的通透性和保留作用而与血管切片中的肿瘤细胞紧密接触，这将有助于血液中的长时间循环。总的来说，这些发达的聚合物囊泡可以为抗癌药物的输送提供有效的平台。
3.2脂质体方面的研究
脂质体具有由磷脂双层膜组成的两性囊泡结构，既能包裹疏水性药物于两层膜之间，又能够装载亲水性药物在其中心，从而保护药物与环境分离，不被巨噬细胞吞噬，可以在药物到达病灶前最大程度地降低分解率。HasanTuner的研究表明，由于EPR效应的存在，由其装载的药物能够更好地在肿瘤部位富集，增强治疗效果，不仅如此，其还有生物相容性，即可以避免抗癌药物破坏正常组织。紫杉醇作为目前广受认可的天然抗癌药物，可以促进细胞内微管的积累，到一定限度进而影响细胞正常生理功能。由于其拥有较差的水溶性，在临床上常使用蓖麻油/乙醇混合溶剂配制。但是LiKe与HanBing的研究表明前者在人体内会产生强烈的毒副效应，开发与该类药物相关的脂质体等能够有效解决上类问题。外泌体与脂质体同属纳米载体药物，可应用于人体疾病的靶向性治疗。吴菊萍等在探索以植物为来源的外泌体在体外水平作为药物载体的研究中卓有成效，其通过对研究对象物化性质的考究，在番茄汁进行多步差速离心后应用蔗糖浓度梯度法对外泌体实现分离纯化，检测后发现纯化后的外泌体粒径更小，形状更为单一，收率提高至1.31g/kg。
4物理化学在选择药用合成辅料方面的应用
药用辅料是指生产药品和调配处方中除主药以外能够起到增强药物稳定性、安全性、有效性等性质的非活性成分。合理使用药用辅料能够促进新制剂的开发和现有药物质量的提高，通过对药物物化参数的改变增强药物的疗效，削弱药物的副作用。朱玉苹等发现羟甲基纤维素能够优化药物不同的物化属性，如稳定性，依从性，成型性等，使该类辅料在药学界中广受认可。物理化学中的表面理论可应用于表面活性剂的开发，表面活性剂可以与药物分子发生相互作用，影响药物分子的生物活性、溶出度、稳定性。近年来随着物理化学的发展，新型的功能性药物辅料在药剂学研究中越来越重要。
5结论与展望
物理化学理论作为药学专业知识体系的重要组成部分，是从事该领域科研、生产工作的理论基础。随着近年发展，其在药物凝胶体系，药物结晶等方面同样能够具有良好的应用前景，还待研究人员的进一步探究。对当代药学专业的学生来说，在不断充实相关知识的同时，了解近年相关研究后，还需要结合科研工作，在实践中强化自身对理论的理解，为未来的科研积累更多经验。
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作者：王悦 刘天意 刘恒志 张效逸 谢婉吉 单位：沈阳药科大学无涯创新学院
