摘 要：目的 调查脑胶质瘤患者术后谵妄的发生现状，分析其影响因素，为其谵妄的早期预防及管理提供依据。方法 采用前瞻性巢式病例对照的研究方法，选取2018年1月至2021年6月接受脑胶质瘤切除术的417例患者进入研究队列，将术后发生谵妄的患者作为病例组；在同一时间内，按照1∶4匹配与病例组性别相同、文化程度相近、未发生谵妄的患者作为对照组；采集患者的年龄、肿瘤部位、共病、是否双半球肿瘤、术前认知功能障碍、手术入路方式、苯二氮卓类药物、手术时长、术中出血量、麻醉复苏时间、颅内感染、电解质紊乱、疼痛、睡眠等信息，采用多因素logistic回归分析探讨脑胶质瘤术后患者发生谵妄的影响因素。结果 417例脑胶质瘤术后患者中发生谵妄的有27例(病例组),发生率为6.47%;经匹配，共入组108例未发生谵妄的脑胶质瘤患者(对照组)。2组患者在年龄、肿瘤部位、双半球肿瘤、术前认知功能障碍、手术入路方式、苯二氮卓类药物、手术时长、术中出血量、颅内感染、睡眠及疼痛等方面存在统计学差异(P<0.05)。多因素logistic回归分析显示，额叶肿瘤、额下入路、术前认知功能障碍、苯二氮卓类药物、疼痛、睡眠是谵妄发生的独立危险因素(P<0.05)。结论 额叶肿瘤、额下入路、术前认知功能障碍、苯二氮卓类药物、睡眠及疼痛是脑胶质瘤患者术后发生谵妄的高危因素，医护人员应早期筛查和评估这些因素，及时采取措施，加强谵妄的预防及管理。
关键词:脑胶质瘤;谵妄;危险因素;巢式病例对照;手术后;
Analysis of status of postoperative delirium in patients with brain glioma and its
influencing factors:A prospective nested case-control study
LU Junshuai SUN Qianqian SONG Jajia SHI Qian
Keyword: brain glioma, delirium, risk factors;prospective nested case. control study,postoperation;
谵妄[1]是一系列以烦躁不安、注意缺损、思维混乱、幻听或者幻视、精神状态波动为表现的急性认知障碍综合征。谵妄的发生不仅会造成认知水平下降、机体功能损害，增加其跌倒/坠床、置管意外脱落等护理不良事件发生的风险[2],同时与患者的不良结局和远期认知功能障碍密切相关[3],给家属造成沉重的护理负担和心理压力。谵妄的发生机制目前尚不明确，但考虑与局部脑组织损伤、神经递质的异常及脑皮质低灌注、缺氧、皮质功能受损有关[4,5]。脑胶质瘤是最常见的原发性颅内恶性肿瘤[6],由于手术的刺激、术中出血、术后脑组织受损、脑耗氧量增加及相关药物的应用等，术后极易并发谵妄[7]。因此，明确脑胶质瘤术后谵妄的危险因素，早期给予针对性的预防措施，加强管理，对于对降低谵妄发生率及其相关损害意义深远；但迄今为止，我国尚缺乏相关系统、完整的流行病学资料。目前文献[8,9,10,11]所报道的脑胶质瘤谵妄的危险因素差异性也较大。前瞻性巢式病例对照研究[12]是将传统的病例对照研究和队列研究相结合而形成的一种研究方法，是在一个事先确定好的队列进行随访观察的基础上，利用新发现的病例和队列中的非病例所进行的病例对照研究。因其病例组与对照组的暴露资料均在发病之前活动，暴露与疾病的时间先后顺序清楚，无回忆偏倚，资料更为可靠、论证强度及可比性较高，被广泛地应用于医学科研中。鉴于此，本研究将前瞻性巢式病例对照研究方法应用于脑胶质瘤患者中，旨在收集脑胶质瘤患者术后谵妄的发生状况，并分析其影响因素，为做好谵妄的预防及管理提供实证依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料
采用前瞻性巢式病例对照研究的方法，以天津市某三级甲等肿瘤专科医院脑系肿瘤科2018年1月-2021年6月符合纳入、排除标准的脑胶质瘤患者为队列人群；以出院时是否发生谵妄为结局终点；收集在此期间患者的基本情况及谵妄发生情况。纳入标准：(1)年龄≥18岁。(2)符合2016年《世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类》[13]标准，并经过头部CT或MRI确诊为脑胶质瘤的初诊患者。(3)经过病例讨论符合手术治疗指征的患者。(4)患者知情同意参加本次研究。排除标准：(1)入科前存在谵妄的患者。(2)入科后持续处于昏迷状态或深度镇静状态，格拉斯昏迷评分(glasgow coma scale, GCS)≤8分或躁动―镇静评分量表(richmond agitation sedation scale, RASS)评分为-3～-5分。剔除标准：术后发生因病情变化转出或病故者。
样本量的确定：参考相关文献[14],将脑胶质瘤患者发生谵妄的重要危险因素之一的“低血容量”作为样本量估算的指标依据，计算公式如下：
n=(zα2p¯q¯√+2βp0q0+p1q1√)2p(p1−p0)2p¯=(p0+p1)/2,q¯=1−p¯
其中α=0.05, β=0.9, P0=0.231,P1=0.024,计算所得病例组样本量为21,队列总样本量为258,考虑到5%失访率，确定队列样本含量最少为271例。
1.2 病例组与对照组的确定
该队列人群中发生谵妄的患者列入病例组。关于对照组的确定，由于巢式病例对照研究中病例组与对照组常采用1∶M配比，其设计一般最多配比数为4;若配比数量较小，是浪费信息的设计；若配比数量继续增加，检验效能增加幅度将越来越低[15]。故本研究按照1:4进行病例组与对照组的配比，以与病例组性别相同、文化程度相近作为匹配条件，随机抽取队列人群中满足匹配条件、未发生谵妄的患者为对照组。
1.3 调查工具
1.3.1 一般资料调查表
查阅文献，总结与谵妄发生相关的因素，自行设计调查表，采集患者信息，调查表主要包括两方面内容：(1)基本资料：年龄、性别、文化程度。(2)疾病资料：肿瘤部位、是否共病、是否双半球肿瘤、术前认知功能障碍、手术入路方式、苯二氮卓类药物、手术时长、术中出血量、麻醉复苏时间、电解质紊乱、颅内感染、疼痛、睡眠。其中，认知功能障碍采用蒙特利尔认知评估量表[16];麻醉复苏时间是指停止麻醉给药至患者可完成指令性动作的一段时间；电解质紊乱主要以钠、钾钙、镁、磷等离子高于或低于正常值，出现高渗性脱水、低渗性脱水、等渗性脱水、水肿、水中毒、低钾血症和高钾血症等症状；颅内感染的判断标准为：脑脊液 (cerebrospinal fluid, CSF) 的细菌学培养阳性，脑脊液常规检测显示白细胞计数>5 mm, T≥38.5 ℃。
1.3.2 谵妄评估量表
采用由Gaudreau等[17]设计的谵妄评估量表(NU-DESC),包括定向力障碍、行为异常、交流异常、错觉/幻觉及精神运动迟缓五个临床特征。每个项目根据临床症状的有无及严重程度分别记0～2分，最高得分为10分，总分≥2分即为谵妄。
1.3.3 疼痛数字模拟评分量表
采用数字模拟评分量表(numerical rating scale, NRS)评估患者疼痛程度。NRS是一条10 cm长的有刻度的直线，0表示无疼痛，10表示最剧烈的疼痛，评分越高说明疼痛程度越严重。依据研究对象的感受，测定其当前的疼痛情况。
1.3.4 匹兹堡睡眠质量指数量表
采用刘贤臣等[18]于1996年翻译的中文版匹兹堡睡眠质量指数量表(PSQI)评估睡眠情况。该量表包括入睡时间、睡眠质量、睡眠时间、睡眠障碍、催眠药物等7个成分。每条按0～3分计分，总分为0～21分，分数越高，表明睡眠质量越差。
1.4 资料收集方法
成立脑胶质瘤患者术后谵妄管理小组。小组成员包括护理专家1名，护士长1名，责任护士2名，研究生1名。资料收集前由护士长和研究者本人对护士统一进行培训，讲解有关危险因素的评估方法，统一谵妄的评价指标，使得护士熟练掌握谵妄危险因素以及资料收集的要求。由研究者本人和1名具有神经外科资质的护士分别独立进行资料的收集，当意见不统一时征求第三者(护士长或护理专家)的意见，以保证数据的客观和真实性。患者入院时、术前病情变化时及术前1天，应用蒙特利尔认知评估量表评估患者的认知功能，得分<24分表示存在认知功能障碍。术后第1天从患者的医疗病历中获取年龄、是否共病、肿瘤部位、是否双半球肿瘤、手术入路方式、手术时长、术中出血量、麻醉时是否应用苯二氮卓类药物及麻醉复苏时间等。术后第1天至第7天的08∶00进行其他资料的收集：电解质紊乱、颅内感染、苯二氮卓类药物应用、疼痛及睡眠情况，其中是否电解质紊乱、是否颅内感染、是否应用苯二氮卓类药物，从患者的检查化验及药物医嘱中获得，疼痛的评估以疼痛评分最高的分数进行统计；睡眠的评估以睡眠评分最高的分数进行统计。对患者进行谵妄评估，出现谵妄者每天评估并进行资料收集；未出现谵妄者，术后第7天后每3 d评估1次，直至患者出院。若患者于术后7 d内出院，则资料收集截止时间为出院当日。
1.5 质量控制
研究对象的选择严格遵循纳入排除标准，以确保研究对象的质量；资料收集前对研究员统一进行培训，详细讲解各要素的评估方法和标准，确保资料的客观性和真实性；患者临床症状的评估由2名护士分别独立完成，评估结果有分歧时再征求护士长的意见，以减少诊断怀疑偏倚；护士长每天检查评估表填写是否完整，及时补充漏缺数据，以确保数据的完整性。
1.6 统计学方法
使用Epidata建立数据库，实行双人数据录入。病例组采用患者发生谵妄前的最后一次评估结果、对照组采用总分最高的一次评估结果进行单因素分析和回归分析。应用SPSS 20.0进行数据的统计分析。计量资料以(x—±s)表示，符合正态分布，组间比较采用独立样本t检验、单因素方差分析；不符合正态分布的数据采用非参数检验(Kruskal-wallis检验)。计数资料采用频数n和百分率(%)表示，组间比较采用χ2或Fishier精确检验。将单因素分析中t检验和卡方检验后具有统计学意义的变量进行logistic多元逐步回归分析，使用条件法筛选变量，确定谵妄的影响因素。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 研究对象基本资料及谵妄发生状况
本研究共纳入417例脑胶质瘤术后患者，其中男220(52.76%)例，女197例(47.24%),发生谵妄(病例组)27例，谵妄的发生率为6.47%。其中额叶肿瘤13例，颞叶肿瘤4例，顶叶肿瘤2例，枕叶肿瘤2例，桥小脑角区肿瘤3例，垂体瘤2例，其他肿瘤1例。未发生谵妄者390例，按1:4匹配，随机抽取得对照组108例。
2.2 脑胶质瘤术后发生谵妄的单因素分析
2组患者基本资料及谵妄风险评估数据单因素分析结果，见表1。
2.3 脑胶质瘤术后发生谵妄的多因素分析
以是否发生谵妄(赋值：是=1,否=0)为因变量，单因素分析有统计学意义的变量作为自变量，变量赋值见表2。采用条件法，进行多因素Logistic回归分析，发现额叶肿瘤、额下入路、术前认知功能障碍、苯二氮卓类药物、睡眠、疼痛是发生谵妄的独立危险因素，结果见表3。
3 讨论
3.1 脑胶质瘤患者术后发生谵妄的现状
本研究发现脑胶质瘤患者术后谵妄的发生率为6.47%,高于Bude˙nasA等[14]报道的4.2%,可能是因为国内外人群体质特征及环境存在差异性，致使本研究人群发生谵妄率高于国外研究报道。而本研究结果低于ICU颅脑手术患者谵妄的发生率28%[19],分析其可能原因：(1)相比脑胶质瘤手术患者，ICU颅脑手术患者的病情更为复杂、疾病较重，存在多种并发症，且昏迷人群较多见。(2)脑胶质瘤术后患者的内环境相对稳定，术前针对易诱发谵妄的诱因进行及早预防，术后对患者自身加以管控，可降低谵妄的发生率。
3.2 脑胶质瘤患者术后谵妄危险因素分析
3.2.1 额叶肿瘤及额下入路
谵妄症状与肿瘤所在的部位有关，前额叶和丘脑背内侧核共同构成觉察系统，是精神活动的主要场所，累及额叶的肿瘤直接破坏了大脑的高级认知功能区域[20],多并发谵妄的发生。额叶底部是精神活动的主要功能区，经此手术入路的患者对该功能区多有干扰，谵妄发生的风险也自然升高，这与Androsova G等[21]的研究结果一致 。本研究中，病例组与对照组在是否属于额叶肿瘤上差异有统计学意义(P<0.05),同时额下入路的患者，谵妄的发生率明显增加。额叶肿瘤及额下入路是患者术后谵妄发生的不可控危险因素，医护人员应加强医护合作一体化，术前进行沟通交流，加大各项体征的监测力度，做到早发现、早控制，全程把握患者病情，增加谵妄的评估频次，并做好相关预防措施，降低谵妄的发生率。
3.2.2 术前认知功能障碍
认知功能障碍是介于正常老化和和痴呆之间的一种临床状态，患者术前认知功能障碍，其术后极易并发谵妄，与穆朝娟等[22]的研究相符；发生谵妄后还可导致患者出现认知功能障碍，两者相互影响，但其具体机制及因果关系尚不清楚。因此，对于术前存在认知功能障碍者，护理人员应加强认知功能的训练，针对患者的具体状况，开展记忆力训练、计算力训练、注意力训练、语言训练及执行功能训练，同时适当地与患者交流沟通，给予鼓励，解释各项护理操作的核心内容，帮助患者有时间、空间的定向力。
3.2.3 疼痛
疼痛对机体是一种伤害性刺激， 会引起患者焦虑、紧张、不安及失眠等情绪变化，导致神经内分泌功能发生改变，血清皮质醇过度分泌造成海马皮层紊乱，诱发谵妄的发生。相比其他疾病并发的疼痛，脑胶质瘤患者的疼痛一方面是伤口疼痛，另一方面是颅内压增高引起的疼痛，且由于术后脑水肿高峰期的存在，对于疼痛的评估要做到个性化及动态化，针对不同的疼痛性质及强度采取相应处理措施，并以患者为中心进行多模式个性化镇痛，同时，护理人员还需全面掌握患者的疼痛特点、了解患者心理需求，通过把握关键时间点的疼痛健康教育及鼓励患者进行疼痛的自我管理记录来强化患者疼痛的自我管理。此外，脑胶质瘤患者术后常因气管插管、语言功能障碍、意识障碍等无法表达疼痛，护理人员应密切观察此类患者的非语言疼痛行为，对其实施有效的疼痛管理。
3.2.4 睡眠
睡眠是一种自然发生的觉醒状态，对正常的免疫和认知功能至关重要，睡眠障碍与促炎性细胞因子水平升高有关，由于谵妄发生时还表现为促炎细胞因子(全身炎症)水平升高[23],全身炎症参与谵妄的病理生理过程，因此睡眠障碍与谵妄密切相关，这与Evans等[24]的研究相一致。所以，对于脑胶质瘤患者还需加强睡眠干预，实施肌肉松弛法和呼吸松弛法，指导患者进行全身肌肉放松，然后对患者进行自我睡眠和意象调整，同时加强心理疏导，消除患者因患病来的焦虑、抑郁心理，并营造温馨、舒适利于睡眠的周围环境。
3.2.5 苯二氮卓类药物
术中麻醉及术后镇静的常用药物是苯二氮卓类药物，因其可大大破坏睡眠周期、降低睡眠效率、导致精神错乱，成为谵妄发生的高危因素。为减少该药物对谵妄的影响，医务人员应加强多学科合作，根据患者的综合评估情况，护士积极与麻醉师沟通，对于脑胶质瘤手术患者术中尽量避免苯二氮卓类药物的应用；以非苯二氮卓类麻醉剂加以替代，同时加强术中的麻醉监测，术后与医生、心理咨询师共同做好患者的情绪管理，缓解手术对心理的应激反应，减轻焦虑抑郁症状，以非药物的方式进行镇静助眠。
本研究中病例组与对照组在是否属于双半球肿瘤、手术时长、术中出血量这些因素造成的谵妄发生的差异方面，存在一定的协同作用；若为双半球肿瘤，则手术时间长，难度大，术中出血量较多，因此在进行logistic多元逐步回归分析时，这些因素都被模型排除，仅剩预测效能较好的额叶肿瘤、额下入路、术前认知功能障碍、睡眠、疼痛及苯二氮卓类药物6个变量。年龄在谵妄管理指南中也被认为是一个危险因素[25],但本研究logistic多因素回归分析中年龄并非危险因素。这可归因于脑胶质瘤发病年龄以20～50岁多见[26],在40岁左右为患病高峰期，此后随年龄的增长，患病率逐渐下降，加之高龄的脑胶质瘤患者多倾向于采取非手术的保守治疗方式，病例组患者的平均年龄(58.67±5.818)岁，不足以体现年龄对谵妄的影响。另有学者[27]报道，谵妄的发生还与精神病史有关，但在本研究中没有得到验证，可能与同时罹患精神病、脑胶质瘤的概率较低，本研究样本中无精神病史患者有关。
3.3 创新性与局限性
本研究使用前瞻性巢式病例对照的研究方法，按照1∶4的匹配，将病例组与对照组的谵妄危险因素加以分析，丰富了脑胶质瘤患者谵妄领域的研究内容。但本研究纳入的病例数有限，采取前瞻性研究方法，未进行回顾性分析；同时未对谵妄亚型进行分析，不同亚型的独立危险因素可能不同；且缺少相关干预的研究，能否客观反映脑胶质瘤患者并发谵妄的整体状况尚需考量。今后将扩大样本量，进一步丰富研究结果。
综上所述，本研究采用前瞻性巢式病例对照研究方法，对417例脑胶质瘤术后患者的谵妄相关危险因素及主要危险因素进行分析，提示神经外科护士提高对额叶肿瘤、额下入路、术前认知功能障碍、应用苯二氮卓类药物、疼痛及睡眠障碍患者的关注，积极做好谵妄的评估与预防管理，降低患者谵妄的发生率及其相关损伤。
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