摘 要：目的：观察益气消积方防治恶性肿瘤患者化疗后白细胞减少的临床疗效。方法：选取恶性肿瘤患者62例分为两组。对照组32例予标准一线化疗方案，21天为1个周期，治疗组30例在对照组治疗的基础上加用益气消积方，观察3个化疗周期，统计两组患者化疗前后白细胞计数水平，重组人粒细胞刺激因子（G-CSF）的使用情况，按期足量化疗完成率及发热、感染、应用抗生素的情况。结果：第3周期化疗结束后治疗组患者白细胞计数高于对照组，G-CSF使用频次低于对照组，按期足剂量化疗完成率高于对照组，差异均具有统计学意义（P﹤0.05）。治疗组化疗过程中发热、感染及应用抗生素发生率均低于对照组，但差异无统计学意义（P﹥0.05）。结论：益气消积方用于肿瘤患者多周期化疗后白细胞减少在预防与治疗方面具有一定的疗效，并能减少重组人粒细胞刺激因子的使用，提高了患者按期足剂量化疗的完成率，有利于化疗顺利进行。
关键词：白细胞减少 化疗 益气消积方 重组人粒细胞刺激因子 中西医结合疗法
Clinical observation of Yiqi Xiaoji recipe on leucopenia after chemotherapy of malignant tumor
YAN Xue-zhuo GAO Hong PAN Lin
Liaoning University of Traditional Chinese Medicine;
Abstract：Objective:To observe the clinical efficacy of Yiqi Xiaoji recipe on leukopenia after chemotherapy of malignant tumor.Methods:62 cases of selected patients with malignant tumor were divided into two groups.32 cases of control group were treated by standard first-line chemotherapy scheme,21 days as a cycle;while 30 cases of treatment group were treated plus with Yiqi Xiaoji recipe on the basis of control group.The patients of two groups were observed for 3 cycles of chemotherapy.The level of leukocyte count,the use of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor(G-CSF),the completion rate of adequate-dose chemotherapy on schedule as well as fever,infection,application of antibiotics were statistically counted in patients of two groups before and after chemotherapy.Results:After the third cycle of chemotherapy,the leukocyte count of patients in treatment group was higher than that in control group,the using frequency of G-CSF in treatment group was less than that in control group,the completion rate of adequate-dose chemotherapy on schedule in treatment group was higher than that in control group,and the differences were statistically significant(P ﹤ 0.05).During chemotherapy,the proportions of fever,infection and antibiotic application in treatment group were lower than those in control group,but the difference was not statistically significant(P ﹥ 0.05).Conclusion:Yiqi Xiaoji recipe has a certain curative effect on leukopenia after multi-cycle chemotherapy of tumor of patients.It can reduce the use of G-CSF,improve the completion rate of adequate-dose chemotherapy on schedule,which is conducive to the smooth progress of chemotherapy.
Keyword：leukopenia; chemotherapy; Yiqi Xiaoji recipe; recombinant human granulocyte colony-stimulating factor; integrated therapy of traditional Chinese and western medicine;
近年来恶性肿瘤的发生率及死亡率在我国逐步上升。GLOBOCAN 2018年数据[1]显示，中国癌症标化发病率为201.7/10万，位居全球第68位，中国癌症标化死亡率为130.1/10万，位居全球癌症死亡率第12位。由于化疗仍是目前恶性肿瘤治疗最常用的有效手段，而化疗药物缺乏对肿瘤细胞的特异性识别能力，在抑制和杀伤肿瘤细胞的同时，对人体正常细胞尤其是增殖较快的细胞，如骨髓造血细胞，也具有抑制和杀伤作用。主要表现为外周血白细胞，尤其中性粒细胞等的减少，其谷值通常出现在化疗后7～14天，轻者一般无症状或仅伴有乏力、头晕、食欲减退等表现，严重者可继发反复难控制的感染，常见部位为消化道、呼吸道及泌尿生殖道，甚至可出现高热、黏膜坏死性溃疡及败血症、脓毒血症或感染性休克[2]。中医从人体的整体出发，辨证施治，有增加疗效，减少不良反应等作用，可使化疗周期顺利进行。2020年6月至2021年6月，笔者回顾性分析应用益气消积方防治恶性肿瘤化疗后白细胞减少患者30例，报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料：
该研究采用回顾性方法，选取于辽宁中医药大学附属医院连续行3个周期标准一线化疗方案的恶性肿瘤患者62例，根据是否服用益气消积方分为对照组和治疗组。对照组32例，男10例，女22例；年龄36～82岁，平均（60.94±8.85）岁；病程1～9个月，平均（3.81±2.40）个月；其中肺癌8例，乳腺癌5例，大肠癌9例，胃癌3例，妇科肿瘤（子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌）7例。治疗组30例，男15例，女15例；年龄52～78岁，平均（65.13±6.47）岁；病程1～13个月，平均（4.77±3.47）个月；其中肺癌9例，乳腺癌4例，大肠癌9例，胃癌4例，妇科肿瘤（子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌）4例。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 纳入标准：
(1）经病理组织学确诊的恶性肿瘤患者；（2）连续行3个周期标准一线化疗方案且3个周期内疾病未发生进展；（3）无化疗禁忌症；（4）使用化疗药物期间除研究用药外，无其他对白细胞计数有影响的药物和食物；（5）无合并自身免疫系统疾病及血液系统疾病，无骨髓造血系统转移。
1.3 排除标准：
(1）不符合纳入标准中任意一个条件的患者；（2）中药服用过程中断者；（3）正在放疗或使用其他抗肿瘤药物。
1.4 治疗方法：
(1）对照组予标准一线化疗方案。具体方案为：肺癌：PC（培美曲塞+顺铂）、GP（吉西他滨+顺铂）、EP（依托泊苷+顺铂）；乳腺癌：EC（表柔比星+环磷酰胺）；大肠癌：XELOX（奥沙利铂+卡培他滨）；胃癌：SOX（奥沙利铂+替吉奥）；妇科肿瘤：TC（紫杉醇+卡铂）。化疗药物剂量均按照2020年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南为标准，以21天为1个周期，连续治疗3个周期。（2）治疗组在对照组治疗的基础上加用益气消积方治疗，药用：黄芪、薏苡仁、白花蛇舌草、半枝莲、浙贝母各20 g，北沙参、太子参、茯苓、麸炒白术、土茯苓、夏枯草各15 g，炙甘草10 g。睡眠欠佳者加远志、夜交藤各15 g；便秘者加火麻仁15 g，当归10 g；饮食欠佳者加焦神曲、焦麦芽、焦山楂、鸡内金各15 g；呕吐者加竹茹15 g。每日1剂，水煎取汁300 m L，分早晚2次口服。自第1周期化疗前1天开始服用至第3周期化疗结束。化疗期间出现Ⅱ度以上白细胞减少者，加用重组人粒细胞刺激因子100μg（齐鲁制药有限公司，批准文号：S19990049；规格：100μg∶0.6 m L/支）每日1次，皮下注射，直至白细胞计数恢复正常。
1.5 观察指标：
(1）统计两组患者化疗前1天及每周期化疗结束后7天白细胞计数水平；（2）统计两组患者3周期化疗过程中重组人粒细胞刺激因子（G-CSF）的使用频次；（3）按每周期21天计算，延迟≤3天且剂量未减少视为按期足剂量化疗[3]，统计两组患者的按期足剂量化疗完成率；（4）统计两组患者化疗过程中发热（T﹥37.5℃）、感染（消化道、呼吸道及泌尿生殖道）及应用抗生素情况。
1.6 统计学方法：
统计数据纳入采用Excel表格，计算采用SPSS23.0软件统计，计量资料用均值±标准差（±s）表示，采用t检验；计数资料用率（%）表示，采用χ2检验，P﹤0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组化疗前1天及每周期化疗后7天白细胞计数水平比较：
见表1。化疗前两组患者白细胞计数水平无明显差异，第1、2周期化疗结束后7天治疗组白细胞计数水平高于对照组，但不具有统计学差异（P﹥0.05），第3周期化疗结束后7天治疗组患者白细胞计数水平高于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。
表1 两组化疗前1天及每周期化疗后7天白细胞计数比较（±s，×109/L)
2.2 两组3周期化疗过程中G-CSF使用情况比较：
见表2。治疗组患者G-CSF的使用率低于对照组（P﹤0.05），差异具有统计学意义。
表2 两组化疗过程中G-CSF使用情况比较
2.3 两组按期足剂量化疗完成率比较：
治疗组中有19例达到按期足剂量化疗，完成率为63.33%，对照组例中有10例达到按期足剂量化疗，完成率为31.25%，治疗组按期足剂量化疗完成率高于对照组（χ2=6.402,P<0.05），差异具有统计学意义。
2.4 两组化疗过程中发热、感染及应用抗生素情况比较：
治疗组发热发生率为13.33%(4/30），明显低于对照组的25.00%(8/32）；感染发生率为10.00%(3/30），也低于对照组的21.88%(7/32）；治疗组患者应用抗生素发生率为6.67%(2/30），低于对照组的12.50%(4/32）。但差异均无统计学意义（P﹥0.05）。
3 讨论
西医在预防及治疗化疗后白细胞减少时往往以重组人粒细胞刺激因子为主，可选择性作用于粒系造血祖细胞，促进其增殖分化，并可增加粒系终末分化细胞的功能，同时刺激骨髓已成熟的粒细胞向外周血释放[4]，其近期效果显著，但价格昂贵，具有持续时间短、不良反应多等问题。其有效成分为蛋白质，且半衰期短，易被体内肝酶水解和肾脏消除[5]，因此需要在化疗过程中每日1次连续给药以维持其血药浓度，导致周期时间延迟或化疗药物剂量降低，使患者不能接受足量、按计划化疗，从而降低化疗效果。同时不良反应方面约10%～30%的患者发生轻度至中度骨痛，少数患者出现皮肤及呼吸系统过敏反应，脾脏破裂，肺毒性等其他潜在毒性反应[6]。因此临床治疗化疗后白细胞减少常配合采取中医中药辨证施治。
中医并无化疗后白细胞减少病名，多根据其神疲乏力、少气懒言、头晕目眩、纳呆食少、心悸失眠等临床表现归为虚劳、气虚、血虚范畴。多认为化疗可加剧五脏六腑虚损状态，其中尤以脾肾损伤为甚[7]。肾中贮藏先天之精，为生之本也，在癌毒与化疗双重攻伐下，肾中精微不藏，精无以生髓，髓不得化血；脾胃为后天之本，气血生化之源，脾胃运化乏力，气血生化乏源，后天不得充养先天，肾中精髓更无以化生营血。“有形之血不能速生”，具有直接补益精血之品大多为质地重浊或血肉有情之品，如肉苁蓉、鹿茸、熟地黄、阿胶等，在脾胃亏虚的状态下，大量使用反而会加剧运化乏力，使得患者出现“虚不受补”的不良情况[8]。故该病应以培补脾胃为先，脾胃强则气血充盛，气血充盛则能充养肾中精髓，进而化髓生血。
该研究所用益气消积方是辽宁中医药大学附属医院肿瘤科恶性肿瘤患者化疗后治疗的经验方，由四君子汤化裁而来，黄芪益气健脾，佐以北沙参清热养阴，《药性切用》谈其可“益五脏之阴”，《得配本草》更认为其可“清金以滋水”，该方选用北沙参益胃润肺的同时，更具有补益肾中阴水的作用，具有养阴不碍胃之功；郑钦安《医理真传》认为，砂仁具有“纳气归肾、潜阳封髓”的作用[9]，用之除行气调中，和胃醒脾外，还使得化生之气血回归下元，加强肾中精微之充养；配入浙贝母、夏枯草、白花蛇舌草、半枝莲等现代研究已证实为抗肿瘤药物[10]，共同达到益气健脾、扶正抗癌之功效。限于该研究样本量较少，临床观察缺乏权威标准等，尚存在许多不足之处，仍需后续研究进一步探索与完善。
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