摘 要：多粘菌素是一种膜靶向的脂肽类抗生素，是临床上治疗革兰氏阴性多重耐药菌感染的最后一道防线。通过与脂多糖相互作用，多粘菌素破坏细菌外膜结构并导致细菌死亡。然而，受限于生物化学和结构生物学手段对细胞膜-药物相互作用的表征能力，目前对多粘菌素药理机制的认识还很不充分，从而限制了新一代多粘菌素药物的设计和开发。为此，本文总结了近年来利用分子动力学方法对细胞膜系统与多粘菌素相互作用的研究进展，为深入理解多粘菌素药理机制与细胞膜系统的内在联系，加快新型抗生素药物研发提供新思路。
关键词:细菌耐药;细胞膜;多粘菌素;分子动力学模拟;抗生素设计;
Applications of molecular dynamics simulations in the research of polymyxin
pharmacology
JIANG Xu-Kai XIAO Min WANG Lu-Shan
National Glycoengineering Research Center, Shandong University State Key Laboratory of
Microbial Technology, Shandong University
Abstract：As a kind of membrane-active lipopeptide antibiotics, polymyxins are the last-line therapy against multidrug-resistant Gram-negative pathogens. Through interacting with the lipopolysaccharide molecules, polymyxins disorganize the structure of bacterial outer membrane, and finally lead to the cell death. Nevertheless, the precise mechanisms of polymyxin pharmacology remain largely unknown, which is mainly due to the limited ability of current biochemical and structural approaches to characterize the interaction between cell membranes and drugs. This in turn significantly hinders the design and development of new-generation polymyxins. In recent years, molecular dynamics simulations have been successfully applied in the field of polymyxin pharmacology. In particular, a series of simulation models, including bacterial membranes-polymyxins, and human cell membrane-polymyxins, has been developed and tested. Previous studies have shown that polymyxin adopted a unique folded conformation in bacterial outer membrane, which played a key role in the antimicrobial activity of polymyxins. Further, various lipopolysaccharide modifications could change the structural and physical properties of bacterial outer membrane and thereby confer polymyxin resistance to bacteria. Moreover, recent studies revealed that polymyxins may disrupt the membrane of renal tubular cells, and also attenuate the function of different ion channels, which provide a clue to understand the detailed mechanism of polymyxin-induced nephrotoxicity. In this review, we summarized the applications of molecular dynamics simulations in the interaction of polymyxins with different biological membranes, with the aim to refresh our understanding of the link between polymyxin pharmacology and cell membranes and to provide mechanistic guides for the future design of novel antimicrobial drugs.
Keyword：Bacterial resistance; cell membrane; polymyxin; molecular dynamics simulations; antibiotic discovery;
抗生素药物是20世纪最伟大的发明之一，在医疗、环境、农牧业等领域得到了广泛应用[1]。然而，抗生素滥用导致的细菌耐药问题却给人类健康带来了新的挑战[2]。世界卫生组织已将细菌抗生素耐药列为全球最严峻的公共卫生问题[3]，如果不采取积极有效的措施，到2050年预计全球每年将超过1000万人死于耐药细菌感染。为此，世界卫生大会在2015年审议通过了抗生素耐药性全球行动计划，呼吁各国政府和组织采取积极行动，缓解细菌耐药危机。2022年10月，国家卫健委、国家药监局等部门联合发布了《遏制微生物耐药国家行动计划（2022—2025年）》，文件指出我国的细菌耐药形势仍然不容乐观[4]。因此，深入探究细菌耐药的发生和传播机制，加快研发新一代抗生素药物势在必行。
与革兰氏阳性菌相比，革兰氏阴性菌的耐药问题更加严峻。2021年全国细菌耐药监测报告显示[5]，在1434所医院分离的约374.3万例临床菌株中，革兰氏阴性致病菌占比71.1%，其中大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌均位于总分离率的前五位，而且这些细菌已经产生对常用抗生素的高度耐药性。由于极高的感染率和致死率，世界卫生组织将多重耐药的大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌列入极度危险细菌名单，亟需开发新型有效的抗生素药物[6,7,8]。
多粘菌素是一类发现于多粘芽孢杆菌的天然抗生素分子[9]，也是目前临床上治疗革兰氏阴性多重耐药菌感染的最后一道防线。作为一种脂肽类抗生素，多粘菌素通过结合细菌外膜的脂多糖分子，破坏细菌外膜结构，从而导致细菌死亡[10]。然而目前对其抗菌机制的深入认识仍十分欠缺。另一方面，不断出现的多粘菌素耐药菌株[11]，以及多粘菌素导致的严重肾毒性都成为制约其临床应用的主要因素[12]。本文从多粘菌素的发现历史和设计入手，梳理了分子动力学模拟技术在多粘菌素活性、耐药和肾毒性机制方面的最新进展应用，并分析了这一领域的未来发展方向，为理解多粘菌素药理机制，研发新一代多粘菌素药物提供新思路。
1 多粘菌素概述
多粘菌素最早于20世纪50年代在多粘芽孢杆菌中发现，属于脂肽类抗生素分子。分子结构由N-末端的脂肪酸链、连接三肽和环状七肽构成。与大多数抗生素药物靶向胞内作用靶点不同，多粘菌素主要通过与细菌外膜中的脂多糖（LPS）相互作用[13]，来破坏外膜的结构完整性，并导致细菌死亡[10,14]。正是由于这种特殊的膜靶向型作用机制，多粘菌素对革兰氏阴性多重耐药菌仍然保有强力的杀菌效果，是目前临床上革兰氏阴性治疗多重耐药菌感染的最后一道防线[15]。
自多粘菌素被发现以来，研究人员又陆续发现了多种天然多粘菌素，主要包括：多粘菌素A、B、C、D、E、F、M、P、S和T分支。天然多粘菌素的结构差异主要在于N-末端的脂肪酸基团以及第3、6、7和10位的氨基酸残基。结构变化涵盖脂肪酸长度差异、脂肪酸有无侧支、氨基酸种类和立体化学异构差异等。2022年，洛克菲勒大学研究团队通过基因组挖掘技术，发现一种全新的多粘菌素分子并将其命名为Macolacin[16]。该分子与多粘菌素B具有相似的化学结构，保留相同的细菌外膜靶向机制，但对多粘菌素B耐药菌株，例如肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌和大肠杆菌，表现出更优异的抗菌活性。这说明自然界中仍然存在着尚待挖掘的多粘菌素分子，这为新型抗生素药物的挖掘和设计提供了可能[17]。
除了自然界天然存在的多粘菌素外，研究人员设计超过2000种人工合成的多粘菌素。其中包括作者团队利用化学全合成方法，开发的FADDI-039、FADDI-287、FADDI-365等多种新型多粘菌素候选药物[18,19,20]，其中FADDI-365正开展临床Ⅰ期试验。在最新研究中，中国医学科学院李卓荣研究员团队借助于化学生物学方法，研究了多粘菌素类分子的结构-活性和结构-毒性关系，并设计出具有高抗菌活性、低肾毒性的新型多粘菌素类先导化合物C-02[21]。此外，山东大学卞小莹教授团队发展了一种基于合成生物学技术的多粘菌素分子改造策略，为多粘菌素药物的设计提供了新方法[22]。
值得注意的是，细菌形成多粘菌素耐药的比例远低于其它抗生素。临床数据显示主要的革兰氏阴性致病菌对常用治疗药物，例如氨苄西林、环丙沙星、美罗培南等的耐药率超过50%，但相比之下对多粘菌素耐药的比例仍低于1%[5]。造成这种差异的原因在于多粘菌素独特的膜靶向抗菌机制：LPS是多粘菌素的主要作用靶点，其生物合成涉及多步酶催化反应，属于典型的非模板式合成过程。因此，LPS具有相对保守的化学结构，不容易受到基因突变的直接影响，细菌也就难以快速通过改变LPS结构来形成多粘菌素耐药。在细菌耐药形势愈发严峻的背景下，多粘菌素高抗菌活性、易编辑的分子结构以及低耐药发生率等特点表现出显著优势，使其成为一类极具应用前景和开发潜力的抗生素分子[23,24]。
2 多粘菌素药理机制与细胞膜系统的内在关系
2.1抗菌活性机制
除细胞膜以外，革兰氏阴性细菌还拥有一层特殊的外膜结构，主要由LPS、磷脂和外膜蛋白组成。细菌外膜是典型的非对称膜，外小页主要由LPS组成，内小页则主要是磷脂。通过相邻脂质形成的直接相互作用以及钙离子介导的间接相互作用，细菌外膜形成了对外源有害物质（例如抗生素）的渗透屏障，提高了逆境生存能力[25]。多粘菌素通过与细菌外膜LPS相结合，破坏细菌外膜的结构完整性并导致细菌死亡。然而，通过传统的生物化学或生物物理手段，难以精确地分析多粘菌素与细菌外膜相互作用的细节，限制了多粘菌素抗菌机制以及结构-活性关系的深入研究。
近年来，国内外研究团队利用分子动力学模拟技术，从不同角度探究了多粘菌素与细菌外膜的相互作用机制（图1）。2015年，Berglund等人研究了多粘菌素B与大肠杆菌外膜的相互作用[26]，发现多个多粘菌素分子在细菌外膜表面发生聚集，并且多粘菌素N-端脂肪酸链部分地插入到外膜疏水区。这种相互作用抑制了细菌外膜的流动，并导致外膜的厚度减小。2017年，Denys等人研究了多粘菌素B与模型化细菌外膜的相互作用[27]，发现多粘菌素B的结合能够置换出原本结合在细菌外膜上的Ca2+，导致细菌外膜曲率改变和结构稳定性降低。这些研究为理解多粘菌素的抗菌机制提供了帮助，但依然存在两个主要缺陷：首先，研究中细菌外膜的脂质组成是理想化设置的，难以反映细菌外膜的真实结构特征；其次，研究中多粘菌素主要停留在细菌外膜的表面，而不能实现跨膜运动，这也阻碍了对多粘菌素抗菌活性机制的深入分析。
图1 分子动力学模拟在多粘菌素药理机制研究中的应用
Fig.1 Applications of molecular dynamics simulations in the research of polymyxin pharmacology
为了克服上述难题，作者团队利用细胞膜定量脂质组学技术，分析了鲍曼不动杆菌外膜的脂质组成，包括LPS的化学型和不同磷脂的精确比例，并在此指导下搭建了具有生物真实度的细菌外膜结构模型[28]。此外，通过整合拉伸动力学和伞状取样技术，实现对多粘菌素跨膜动态的全过程追踪，发现多粘菌素在细菌外膜内部形成特异性折叠构象，有助于充分结合细菌外膜LPS并破坏外膜结构[10]。在此基础上，结合化学生物学和药理学技术，进一步分析了多粘菌素各结构位点在分子构象转变和跨外膜运动中的作用，从而建立了多粘菌素全结构位点的功能解析模型，全面地揭示了多粘菌素关键位点的改造对抗菌活性的影响，从而为多粘菌素分子结构的理性设计提供了一种新的方法。利用这一方法，作者团队成功设计出了具有更高抗菌活性的新型多粘菌素候选药物FADDI-287[19]。这些研究为从原子水平上深入认识多粘菌素的抗菌活性机制，理性设计新一代多粘菌素药物奠定了基础。
2.2 细菌耐药机制
随着多粘菌素的广泛使用，鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞杆菌、肺炎克雷伯氏菌等开始出现对多粘菌素的耐药[15]。细菌采取了多种不同的策略来改变外膜LPS的化学结构，抑制多粘菌素的活性。这些策略包括：（1）双组分系统 PhoPQ、PmrAB等可以感应环境中的抗生素分子、高浓度的铁离子或低pH值，上调表达LPS结构修饰通路中的相关基因，例如arnT、eptA、pagL等，导致LPS中的脂质A组分发生磷酸乙醇胺、阿拉伯糖胺、脱脂酰化等修饰[29]；（2）2016年开始陆续发现的mcr-1到mcr-9基因家族通过表达磷酸乙醇胺转移酶，促进LPS的乙酰化修饰[30,31]。这些位于质粒中的mcr基因以水平基因转移的方式，促进多粘菌素耐药在物种间的传播，进一步加剧了细菌耐药危机；（3）最近在鲍曼不动杆菌中的研究还发现lpxA、lpxC和lpxD基因突变会阻碍脂质A合成，导致细菌外膜LPS的完全丢失，促使细菌产生高水平的多粘菌素耐药性[28,32]。这些研究都证明了外膜结构重塑是导致细菌产生多粘菌素耐药的关键机制。尽管如此，LPS修饰或丢失如何影响细菌外膜的结构特征，以及如何干扰与多粘菌素相互作用的具体机制仍不明确。
作者团队通过多尺度分子模拟技术，揭示了细菌外膜结构重塑导致多粘菌素耐药的多样化机制（图1）。通过全原子分子动力学模拟手段，全面分析了LPS磷酸乙醇胺修饰、阿拉伯糖胺修饰、脱脂酰化修饰在多粘菌素耐药中的作用[18,33,34]。结果发现这些修饰显著降低了多粘菌素对细菌外膜的结合，抑制了多粘菌素分子在外膜内部形成折叠构象，并阻碍了多粘菌素的跨膜运动，从原子水平上阐明了LPS修饰赋予的“防御型耐药”机制。作者团队发现一种特化的鲍曼不动杆菌菌株只在有多粘菌素的环境下才能生存。脂质组学分析表明这一菌株完全丧失了LPS的合成能力，因此其细菌外膜是一种LPS丢失的缺陷型结构。利用全原子分子动力学模拟，发现多粘菌素以“补丁结合”的方式结合到外膜表面，而不能插入细菌外膜内部[28]。这种特殊的结合方式反而增强了细菌外膜的结构稳定性，揭示了一种由LPS丢失赋予的“多粘菌素依赖型耐药”机制。另外，通过大尺度粗粒化分子模拟手段，作者团队还分析了多粘菌素与LPS糖链部分的相互作用过程，发现LPS中的酸性多糖分子能够招募大量的Ca2+，促进LPS分子间形成更复杂的交叉作用网络，减少了多粘菌素分子与脂质A部分的接触[35]。基于此，作者提出了“能量陷阱”假说，解释了革兰氏阴性菌对多价阳离子型抗生素广谱耐药的理论机制。
通过分子动力学技术探究细菌形成多粘菌素耐药的复杂机制，我们发现抑制多粘菌素折叠、降低多粘菌素跨膜运动是最核心的两个因素。因此，我们提出了基于“活性折叠构象筛选”和“跨膜热动力学分析”的药物设计策略[18,19]。通过建立虚拟多粘菌素分子库，探究其在细菌外膜内部的折叠情况和跨膜自由能谱，实现药物抗菌活性的预测，从而大大加快新一代抗超级细菌药物的设计和筛选。
2.3 肾毒性机制
多粘菌素曾一度因肾毒性而被禁止使用，直到20世纪90年代革兰氏阴性多重耐药菌的大量出现，多粘菌素才得以重新回归临床。然而，肾毒性问题却依然是制约多粘菌素临床应用最主要的因素。为了降低肾毒性发生，临床上往往采用次优剂量的多粘菌素[36]，这不仅降低了治疗效果，还增加了细菌产生多粘菌素耐药的风险。
多粘菌素诱发肾毒性的比例高达60%[37]，临床表现包括蛋白尿、血尿和急性肾小管坏死，严重者可出现急性肾功能衰竭[38]。静脉注射给药后，多粘菌素在肾脏中大量积累，而几乎不在肝脏、肺脏、心脏等器官中出现[39]，这种现象与肾小管上皮细胞大量重吸收多粘菌素有管。经肾脏重吸收后，肾小管上皮细胞内的多粘菌素浓度可达胞外浓度的4760倍[40]。这说明肾脏重吸收多粘菌素导致胞内累积可能是造成肾毒性的源头。然而，目前对多粘菌素与肾脏细胞相互作用机制的认识还很不充分。
作者团队根据肾小管上皮细胞膜脂质组成的实验数据，建立了肾小管上皮细胞膜的三维结构模型，结合分子动力学模拟和原子力显微成像技术，分析了4种不同的多粘菌素对肾脏细胞膜的影响[41]。结果表明，虽然不同的多粘菌素均能快速吸附到细胞膜表面，但对细胞膜造成结构损伤的程度具有明显差异。不同的多粘菌素分子能够插入到细胞膜的不同深度，增强细胞膜渗透性，从而干扰细胞正常代谢活动。这一研究从细胞膜损伤的角度揭示了多粘菌素肾毒性的机制，并初步探索了多粘菌素的结构-肾毒性关系。此外，通过膜蛋白-多粘菌素互作扫描体系，我们还发现多粘菌素能够识别并结合离子通道蛋白Kir4.2和Kir5.1，导致两者维持在开放构象状态，造成钾离子持续外流和细胞膜点位紊乱，最终造成肾小管上皮细胞的代谢障碍[42]。这一研究说明多粘菌素对关键膜蛋白功能的干扰可能也是诱发下游肾毒性反应的重要机制（图1）。
3 总结与展望
多粘菌素是目前临床上治疗革兰氏阴性多重耐药感染的最后一道防线。多粘菌素的结构易编辑性、膜靶向的抗菌机制以及低耐药发生率，使其成为一类极具开发潜力的抗生素分子。多粘菌素的药理机制与细胞膜系统密切相关，但由于生物膜固有的流动性和异质性特征，常规的生物化学实验技术难以准确分析多粘菌素与细胞膜相互作用的分子机制，这极大地限制了我们从根本上理解多粘菌素的药理机制，也影响了新一代多粘菌素药物的研发。
随着分子模拟技术的不断发展，药物-细胞膜互作计算体系为深入探究多粘菌素的药理学机制提供了新思路。通过构建精确的细菌外膜、肾脏细胞膜等模型，定量化表征多粘菌素与细胞膜系统的互作模式，多粘菌素的药理学机制得到了更精细化的剖析（图1）。然而，目前多粘菌素-细胞膜互作的模拟研究仍是采用简化的细胞膜模型，例如膜蛋白和脂质的糖基化修饰等因素未被考虑，同时细胞膜的尺寸多是在几纳米到数十纳米的范围。这些因素可能会影响对多粘菌素活性、耐药和毒性机制细节的探究。因此，在未来工作中如何构建具有“生物学真实度”的计算模拟体系，从更大的空间尺度、更长的时间尺度上分析多粘菌素与细胞膜系统的相互作用，将是进一步完善多粘菌素药理机制，建立多粘菌素理性设计策略的重要方向。
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