摘 要：
目的 观察清肺排毒汤治疗新型冠状病毒肺炎轻型/普通型的临床疗效。方法 收集2020年2月5日至3月10日在武汉市5家方舱医院治疗的新型冠状病毒肺炎轻型/普通型患者295例，根据治疗方案分为清肺排毒汤组199例和联合用药组96例。清肺排毒汤组仅给予清肺排毒汤口服治疗，每日1剂；联合用药组在口服清肺排毒汤基础上联合西药或中成药治疗。比较两组患者住院期间重症/危重症转化情况、平均住院时间、核酸转阴时间、临床主要症状(包括发热、咳嗽、咯痰、咽痛、乏力、头痛、腹泻、憋闷)改善情况及胸部CT影像学改善情况。结果 两组患者住院期间均无重症/危重症转化者。清肺排毒汤组患者住院中位时间为9.0(7.0～12.0)天，核酸转阴中位时间为5.0(3.0～9.0)天；联合用药组分别为16.0(11.0～22.0)天、10.0(7.0～14.0)天，两组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。清肺排毒汤组患者咯痰消失时间短于联合用药组(P<0.05),而其他主要症状消失时间差异无统计学意义(P>0.05)。清肺排毒汤组患者胸部CT吸收率为95.0%(153/161),联合用药组为91.2%(83/91),差异有统计学意义(P<0.05)。结论 清肺排毒汤单独使用能促进轻型/普通型新型冠状病毒肺炎患者核酸转阴、胸部CT及咯痰症状的改善，缩短住院时间，较药物联用方案具有一定优势。
关键词：
新型冠状病毒肺炎 清肺排毒汤 住院时间 核酸转阴 CT影像学
Qingfei Paidu Decoction (清肺排毒汤)) for Treatment of Mild/ Moderate COVID-19 in 295 Cases: A Multi-Centered
SUN Yina LYU Wenliang LI Hao XIAO Yong YANG Min YANG Haijun GAO Qinghua YANG Zhongqi SHOU Zhexing HU Jiacai MA Yonggang LUO Zhengwu CHENG Bingjie LIU Lin SHEN Feng ZHANG Siyi LIU Zhiyi XU Xiaohui ZHAO Zheng ZHANG Hanling LONG Yu MEI Qingqing SHI Ruiwen LIU Haigen
Hubei University of Chinese Medicine; The First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine; Union Hospital Affiliated to Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology; Renmin Hospital of Wuhan University; Wuhan Xinzhou District People's Hospital; The Third People's Hospital of Hubei Province;
Abstract：
Objective To explore the effects of Qingfei Paidu Decoction(QFPDD,清肺排毒汤) in the treatment of mild/moderate cases of coronavirus disease 2019(COVID-19). Methods A total of 295 mild/moderate cases of COVID-19 admitted to five Wuhan mobile cabin hospitals from February 5 th to March 10 th, 2020 were included, and divided into QFPDD group(199 cases) and combination group(96 cases) according to the treatment therapies. QFPDD, one dose daily, was orally administered in QFPDD group, while western medicine and Chinese patent medicine in addition to QFPDD were given in combination group. Rate of disease progression into severe/critically severe cases, average length of hospitalization, improvement of clinical symptoms including fever, cough, expectoration, sore throat, fatigue, headache, diarrhea, suffocation and CT imaging were assessed. Results No cases in both groups were found to progress into severe or critically severe disease. The median hospitalization length and nucleic acid negative conversion time were 9 days(7-12 days) and 5 days(3-9 days) in the QFPDD group, while those in the combination group were 16 days(11-22 days) and 10 days(7-14 days), with significantly differences between groups(P<0.05). The disappearance time of expectoration in the QFPDD group was significantly shorter than that in the combination group(P<0.05), while there were no significant differences in the disappearance time of other main symptoms between groups(P>0.05). The chest CT absorption rate in the QFPDD group was 95.0%(153/161), and that of the combination group was 91.2%(83/91); the difference between groups was statistically significant(P<0.05). Conclusion QFPDD alone can promote negative conversion of nucleic acid, improve chest CT and expectoration symptoms, and shorten the length of hospitalization for treating mild/moderate cases of COVID-19, having certain advantages over drug combination treatment.
Keyword：
coronavirus disease 2019; Qingfei Paidu Decoction(清肺排毒汤); length of hospitalization; nucleic acid negative conversion; CT imaging;
2019年冬季至2020年春季暴发的新型冠状病毒肺炎(简称“新冠肺炎”)疫情，经过前期积极防控，我国疫情控制取得重大成果。疫情暴发期间，大量的轻型、普通型新冠肺炎患者被迅速收入方舱医院，并接受以中医、中西医结合为主的治疗，该举措的实施对于遏制疫情的发展起到了重要作用。2020年2月，国家卫生健康委员会和国家中医药管理局发布文件，推荐使用清肺排毒汤治疗新冠肺炎[1]。为了对武汉市方舱医院采用清肺排毒汤治疗新冠肺炎的疗效进行客观评价，我们在5家方舱医院开展了多中心临床研究。现报告如下。
1 临床资料
1.1 诊断标准
参照《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第六版)》[2]中诊断标准及临床分型标准。
1.2 纳入标准
1)符合上述诊断标准者，且新型冠状病毒核酸检查阳性；2)临床分型为轻型或普通型；3)年龄>18岁；4)流感病毒核酸检测阴性；5)患者知情同意；6)住院期间服用清肺排毒汤治疗。
1.3 排除标准
1)妊娠期妇女或尿妊娠试验阳性者；2)治疗期间不能保证服药依从性者，难以通过口服给药者；3)合并呼吸系统基础性疾病、恶性肿瘤、精神疾病等其他系统恶性疾病者；4)对试验用药过敏者、服药不耐受者。
1.4 一般资料
本研究收集武汉市5家方舱医院(武昌方舱医院、经开方舱医院、江汉方舱医院、硚口方舱医院、新洲方舱医院)2020年2月5日至3月10日新冠肺炎确诊病例295例，根据是否联合应用西药或中成药治疗分为清肺排毒汤组199例、联合用药组96例。清肺排毒汤组中男84例，女115例；中位年龄48.0(39.0～58.0)岁；中位入院间隔(从出现首发症状至入院治疗的时间，无症状者为首次核酸检测阳性至入院治疗的时间)11(5～20)天；入院时分型：轻型4例，普通型193例(有2例患者临床症状轻微、入院时胸部CT结果缺失，故不能判断分型);合并疾病：高血压病2例，高血压病和糖尿病1例。联合用药组中男33例，女63例；中位年龄52.5(42.0～58.5)岁；中位入院间隔14(10～19)天；入院时分型：轻型0例，普通型95例(有1例患者临床症状轻微、入院时胸部CT结果缺失，故不能判断分型);合并疾病：糖尿病1例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究通过湖北省中医院伦理委员会审查批准(批件号：HBZY2020-C06-01)。
2 方法
2.1 治疗方法
清肺排毒汤组：仅给予清肺排毒汤口服。处方：麻黄9g, 炙甘草6g, 苦杏仁9g, 生石膏15～30g, 桂枝9g, 泽泻9g, 猪苓9g, 白术9g, 茯苓15g, 北柴胡16g, 黄芩6 g, 姜半夏9g, 生姜9g, 紫菀9g, 款冬花9g, 射干9g, 细辛6g, 山药12g, 枳实6g, 陈皮6g, 藿香9g。颗粒剂(固定科研用方，由各方舱医院提供),开水冲服，每日1剂，早晚分两次温服，每次200ml。
联合用药组：在服用清肺排毒汤的基础上参照《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第六版)》[2]联合使用抗病毒药、抗菌药及中成药治疗，具体用药方案由临床医生根据实际情况执行。
2.2 临床数据采集
以患者的住院病历为基础，采用统一规范的数据提取表格对纳入病例的住院信息进行全面采集。医生记录研究病历，将研究病历、各类检查单拍照上传数据管理系统，数据管理员根据原始数据进行数据录入。在数据审核并确认数据正确后，由数据管理员、临床医生等共同对数据进行锁定。数据库由专人负责管理，严格执行数据使用管理规定，确保数据的安全保密。
2.3 观察指标及方法
2.3.1 疗效指标
住院期间轻型、普通型患者重症/危重症转化情况；平均住院时间；主要临床症状消失时间(指从入院开始至主要临床症状首次消失的时间，且症状消失持续至少72h);核酸阳性患者临床核酸检测转阴时间(为从入院治疗开始至连续两次转阴中的第一次转阴的时间);胸部CT影像学改善情况。
2.3.2 安全性指标
患者治疗过程中药物不良事件发生情况。
2.4 胸部CT影像学改善疗效标准
参考《新型冠状病毒感染的肺炎影像学诊断指南(2020 第一版)》[3],根据患者出院时肺部影像学显示的病灶数量及范围、密度、磨玻璃阴影吸收情况制定，由方舱医院影像学医生判断患者胸部CT影像转归，分为完全吸收(磨玻璃阴影完全吸收，未见明显异常或仅遗留索条影)、大部分吸收(病灶数量大幅度减少，范围明显缩小，密度减低，磨玻璃阴影大部分吸收)、部分吸收(病灶数量有所减少，范围略缩小，密度减低，磨玻璃阴影部分吸收)和无吸收(病灶数量及范围、密度无明显变化，磨玻璃阴影未见明显吸收)。
2.5 统计学方法
应用SPSS 26.0软件进行数据分析，非正态分布计量资料以中位数(四分位数间距)[M(Q25～Q75)]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验，用Logistic回归对基线进行校正；计数资料用例数(%)表示，采用Pearson卡方检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
3 结果
3.1 两组患者具体用药情况
199例清肺排毒汤组患者均单纯口服用清肺排毒汤治疗。96例联合用药组患者中77例在口服清肺排毒汤的基础上联合使用阿比多尔、莫西沙星、连花清瘟胶囊治疗；3例联合使用阿比多尔、连花清瘟胶囊治疗；14例联合使用阿比多尔治疗；各有1例患者联合使用奥司他韦或利巴韦林治疗。
3.2 两组患者住院期间重症/危重症转化情况
两组患者中均无转为重症/危重症者。
3.3 两组患者住院时间比较
所有患者住院中位时间为10.0(7.5～15.0)天。清肺排毒汤组患者住院中位时间为9.0(7.0～12.0)天，联合用药组为16.0(11.0～22.0)天，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。
3.4 两组患者核酸转阴时间比较
所有患者核酸转阴中位时间为7.0(4.0～10.0)天。清肺排毒汤组患者核酸转阴中位时间为5.0(3.0～9.0)天，联合用药组为10.0(7.0～14.0)天，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。
3.5 两组患者胸部CT影像学改善情况比较
表1示，治疗后共有252例患者胸部CT影像学资料完整，其中清肺排毒汤组161例，联合用药组91例。清肺排毒汤组的吸收率为95.0%(153/161),联合用药组的吸收率为91.2%(83/91)。清肺排毒汤组患者胸部CT改善情况优于联合用药组(P<0.05)。
表1 两组轻型/普通型新型冠状病毒肺炎患者胸部CT 改善情况比较
3.6 两组患者主要临床症状消失时间比较
表2示，所有患者主要症状中发热、咳嗽、乏力、头痛的症状改善较快(≤3天),腹泻的情况改善较慢(≥4天)。两组患者主要症状消失中位时间组间比较，清肺排毒汤组患者咯痰消失时间短于联合用药组(P<0.05);发热、咳嗽、咽痛、乏力、头痛、腹泻、憋闷症状消失时间比较差异无统计学意义(P>0.05)。
3.7 两组患者安全性比较
与治疗前比较，两组患者均未出现新的不适症状或体征，未见不良事件的临床报告。
4 讨论
新冠肺炎作为一种新发传染病，属于中医学“疫病”“温病”“瘟疫”范畴。北宋庞安时《伤寒总病论》中指出“天行之病，大则流毒天下，次则一方，次则一乡，次则偏着一家”[4]。从该病的传染性、流行性来看，可谓天行温疫之重症。对于新冠肺炎的病因，目前主要存在寒湿疫、湿热疫、湿毒疫等几种学术观点[5-8],但大多数学者认可“湿邪”为重要致病因素，只是因辨证重点不同，夹杂的轻重程度不等而有所差异。然疫病湿毒郁结，易于转化，故本次疫病患者体内之湿往往有化热、化燥、伤阴、致瘀，甚至闭脱之变，形成以“寒、湿、热、毒、瘀、虚”等为主的病机特点。
由于疫病具有“无问大小、症状相似”的特点，在疫情暴发的局部区域使用统一的方药可以发挥急治的作用，因此，国家中医药管理局推荐在救治新冠肺炎患者中使用清肺排毒汤[1,9]。该方被收入《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第六版)》[2],适用于轻型、普通型、重型患者，并可在危重型患者救治中结合患者实际情况合理使用，成为治疗专方之一。
清肺排毒汤以麻杏石甘汤、五苓散、小柴胡汤、射干麻黄汤、四逆散等经方为基础加减而成。合方通常适用于病情比较复杂的病证，以实现其数方功效的综合[10]。由于药物间的配伍关系，其已成为一个新的处方，因此不宜以上述基础方的功效来探讨清肺排毒汤的疗效，故尝试从治法的角度来解读该方对新冠肺炎的治疗作用。方中麻黄、桂枝、生姜、细辛、柴胡以发散风寒、解表透热，且柴胡有和解少阳之功，细辛有温肺化饮之效；石膏、黄芩、射干清泻里热、解毒利咽，紫菀、款冬花、姜半夏、杏仁化痰理肺止咳喘，藿香、陈皮、枳实行气化湿，白术、山药、甘草健脾益气，猪苓、茯苓、泽泻淡渗祛湿。全方寒温并用，表里兼调，有宣肺泄热、健脾祛湿、条畅气机的功效，特别是针对湿邪采用了宣肺、健脾、淡渗、通阳化气等诸多方法，对新冠肺炎的“寒湿”“湿热”“湿毒”均能起到相应的治疗作用。
表2 两组轻型/普通型新型冠状病毒肺炎患者主要临床症状消失时间比较
本研究通过对295例轻型/普通型新冠肺炎患者服用清肺排毒汤的疗效进行观察，发现该方的应用确能改善患者的发热、咳嗽、咯痰、咽痛、乏力、头痛等多种常见症状。钟南山院士团队研究[11]显示，新冠肺炎患者中，轻症患者占比83.25%,因此降低重症/危重症转化对于疫情防控具有重要意义。本研究结果显示，295例患者无转重症/危重症者，核酸转阴中位时间为7天。另有研究表明，未合并基础疾病的住院患者从起病至核酸转阴的中位天数为17天[12],由于本研究的核酸转阴时间是从入院治疗开始计算，故尚不能进行严格意义上的比较。295例患者服用清肺排毒汤后，未见临床不良事件发生。但已有的报道[13-14]显示，部分患者服用清肺排毒汤后出现汗出过多、腹泻、恶心呕吐、头昏、皮疹等症状或体征，但上述不良反应多较轻微。
通过对两组患者比较，发现在发热、咳嗽、咽痛、乏力、憋闷等主要症状的改善方面两组差异无统计学意义，在咯痰症状的改善上，清肺排毒汤组优于联合用药组。通过进一步了解咯痰患者的具体情况，我们发现清肺排毒汤组23例患者单纯使用清肺排毒汤治疗；联合用药组16例，其中使用清肺排毒汤加阿比多尔者2例，使用清肺排毒汤+阿比多尔+莫西沙星+连花清瘟胶囊14例。提示联合用药组的咯痰患者服用的药物种类较多，而抗病毒药及抗菌药等的联合使用并未使患者的咯痰症状取得更好的治疗效果。
此外，在平均住院时间、核酸转阴时间、胸部CT影像学改善情况等方面均显示清肺排毒汤组优于联合用药组，推测原因可能是联合用药组的用药相对复杂，而药物间的相互作用尚不明确。疫情开始，在尚无特效药的情况下，存在多种药物试用、联用的现象[15-16],但通过不断总结临床经验，我们认为对本病轻型、普通型患者，是否需要广泛联用抗病毒药、抗菌药等值得商榷。一方面，国家卫生健康委第六版诊疗方案明确提出避免盲目或不恰当使用抗菌药物，尤其是避免联合使用广谱抗菌药物[2]。另一方面，清肺排毒汤与连花清瘟胶囊的部分药物组成相同，如在方剂组成中均有麻杏石甘汤这个基础方，故两者的联用从中医药理论来看亦不太适宜。
综上所述，清肺排毒汤的使用能改善轻型、普通型新冠肺炎患者症状，改善胸部CT影像学结局。且单纯服用清肺排毒汤较药物联用的治疗方案，在平均住院时间、核酸转阴时间、咯痰症状改善、胸部CT结局改善等方面具有一定优势，提示对于此类患者可以适当精简多种药物联合使用的治疗方案。
本研究的不足之处：1)由于受到方舱内医疗政策调整、医生临床经验、患者意愿等因素的影响，患者的诊疗方案难以在入组时就确定下来，故本研究采用真实世界研究设计，非随机对照研究，且由于样本例数有限，可能导致研究结果存在一定偏倚，还需大样本的随机对照研究进行验证。2)本研究不能完全排除部分患者在入院前曾使用药物治疗，从而可能影响本研究的结果。3)方舱医院收治的患者主要接受核酸检测和胸部CT检查，实验室检查较少，因此不能明确患者的肝功能、肾功能等情况，对于用药安全性的评价不足。
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