摘 要：
目的:探究中医药在重型、危重型新型冠状病毒肺炎感染者当中不同阶段应用的临床疗效。方法:临床观察32例重型、25例危重型新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者中出现消化道出血、血尿素氮和血肌酐升高、便秘、肺实变这四种并发症时,针对性采取宣肺行气、化湿祛痰、活血止血、扶助正气的治疗原则辨证论治。结果:患者在接受中医药治疗以后并发症均消失,效果显著。结论:中医药治疗重型、危重型COVID-19可以有效改善症状和并发症,提高免疫力,改善愈后。
关键词：
重型 危重症新型冠状病毒肺炎(COVID-19) 湿疫 中医药 不同阶段
2019爆发的新型冠状病毒(COVID-19)肺炎,具有传播迅速广泛、传染性强、人群普遍易感等特点,截止至 2020年 6月 4日,全球新型冠状病毒感染人数超过 638万人,我国达8万余人。危重型[1]患者可见呼吸困难、急性肺损伤(ALI),肺纤维化(类SOP)等呼吸系统症状,还可见到休克、消化道出血、便秘、血尿素氮和肌酐升高等全身症状。目前重症患者的病死率依旧很高,故本文就重型、危重型肺炎目前的中西医认识,来探讨中医药在疾病不同时段的应用。
1 重型、危重型COVID-19的中医认识
COVID-19当属中医疫病范畴,如 《素问·刺法论篇》云:“五疫之至,皆相染易,无问大小,病状相似。”武汉地处江汉平原东部,长江中游,气候多潮湿,再联合患者舌苔厚腻,身热不扬,大便粘腻等症状,此病的外感的戾气主要为“湿邪”,但这种 “湿邪”致病性更强,侵入人体发病迅速,且往往易生恶变,我们暂且称之为“湿毒”[2～5]。吴又可也在《温疫论》中指出:“温疫之为病,非风非寒非暑非湿,乃天地间别有一种异气所感。”此外,患者的体质存在个体化差异,戾气进入人体,也会有寒化、热化、燥化等不同转归。“湿毒”侵入人体,可通过两种方式,一为体表,二为口鼻。重型、危重型的COVID-19感染的患者,病机则更为复杂,寒热错杂,虚实夹杂但以虚为主。肺为娇脏,“湿毒”侵袭,邪郁闭肺,肺气不宣不降;肺朝百脉,可助心行血,今肺气郁滞,可导致心脉闭阻;肺与大肠相表里,肺气不宣不降久则腑气不通;湿毒之邪重着粘腻,困阻脾胃,无以生化气血,反生痰浊水饮;痰浊上犯,蒙蔽清窍;肺失宣降,累及到肾,可致津液代谢障碍、呼吸运动受阻,阴阳互资受损。湿为阴邪,易耗气伤阴,更易伤阳,最终导致正气外脱。故总结重型、危重型COVID-19患者的病理因素:湿毒、寒、热、燥。病位肺、脾胃、心、肾、肝、大肠、脑。病性虚实夹杂,以虚为主。因此在治疗上,应以宣肺行气、化湿祛痰、活血止血、扶助正气为原则。
2 中医药在重型、危重型COVID-19患者中不同阶段应用
2.1 病例介绍(主要病程摘录)
患者孙某,主因“胸闷喘息”行COVID-19核酸检测,结果为阳性,入院后查体:体温36.8℃,心率90次/min,呼吸频率35次/min,血压120/90mmHg。血氧饱和度为84%。实验室检查:血常规:淋巴细胞计数0.18×109/L,CRP:58ng/L,ESR:34mm/h,lac:3.4mmol/L。生化、PCT均未见明显异常。肺部影像学显示双肺呈多叶多发片状磨玻璃改变。诊断为:新型冠状病毒肺炎(重型)。入院后给予吸氧5L/min,左氧氟沙星,静脉滴注,0.2g,每天2次;喜炎平注射液,静脉滴注,250mg,每天1次。经治疗,患者喘息加重,末梢血氧饱和度波动在90%左右,呼吸频率40次/min。于2020年2月21日行经口气管插管术,呼吸机辅助呼吸,选用pc模式,参数:压力:20,PEEP:4,呼吸频率:15次/min,Fio2:40%,实际VT:165～387ml,实际呼吸频率为15～20次/分。患者血氧仍旧不能得到纠正,于2020年2月25日行VV-ECMO治疗,转速2520,血流量2.9L/min,气流4L/min,Fio2:75%,肝素400U/h。患者ECMO维持期间,抗菌药物选用多粘菌素B,100mg,q12h;环丙沙星,静脉滴注,0.4g,q12h;卡泊芬净,50mg,qd。丙种球蛋白,10g,qd;白蛋白,40g,qd;胸腺法新,1.6mg,q12h。雾化吸入乙酰半胱氨酸3ml,q6h,静点氨溴索300mg,q12h。2020年2月22日患者复查胸部CT未见明显吸收,且部分呈现实变影,进展迅速,除了上述治疗外,中药予以黄芪40g,补骨脂15g,芦根40g,瓜蒌仁20g,薏苡仁30g,柏子仁10g,葶苈子30g,火麻仁30g,全蝎6g,地龙18g,大黄20g(后下),芒硝20g(冲),厚朴20g,大枣10g,鱼腥草30g,冬瓜子30g。每日1剂,取汁100ml,分4次打入胃管,每次25ml。2020年3月9日患者生命体征不平稳,血压进行性下降,80/50mmHg,立即予以醋酸林格液1500ml在1小时内输完扩容,联合肾上腺素1mg入壶连用两次,多巴胺10ml/h泵入,血压逐渐回升,后又反复发作,予以红参50g,附子20g熬成汤剂100ml从胃管注入,患者血压恢复平稳。2020年3月12日患者排出墨绿色稀便,大便潜血强阳性,血压再次下降为84/65 mmHg,诊断为消化道出血并发休克,予以奥美拉唑8mg/h泵入,奥美拉唑静点80mg,q8h、生长抑素250μg/h,维生素C 1.0g,qd纠正消化道出血,同时应用醋酸林格液1500ml在1h内输完扩容,联合肾上腺素1mg入壶连用两次纠正休克。消化道出血反复发作,后予以中药红参50g,黄芪60g,山萸肉30g,附子20g(先煎),黄连12g,黄芩15g,牛角粉12g,生地15g,生石膏30g,仙鹤草30g,桃仁15g,白及30g,丝瓜络15g,三七粉4g,地榆30g,丹皮15g,甘草9g。2剂,每日1剂,取汁100ml,分4次打入胃管,每次25ml。服药后血压回升,消化道出血治愈,未再犯。2020年4月9日患者血尿素氮升高为13.4mmol/L,肌酐升高,直接予以中药制附子15g,牡蛎60g,大黄30g,芒硝30g。取汁100ml,灌肠。血尿素氮和肌酐降至正常。患者便秘持续间断出现,西药予以开塞露、地衣芽胞菌活菌 0.5,q8h,双歧杆菌乳杆菌三联片 2g,q8h,未见好转。予以中药柴胡24g,清半夏10g,茵陈20g,石膏50g,生姜10g,西洋参15g,黄芪30g,当归20g,仙鹤草30g,大黄30g(后下),芒硝30g(后下),麦冬30g,金荞麦30g,苍术30g,杏仁30g,桔梗15g,白及30g,三七粉3g,炙甘草10g,黄连5g,黄芩15g。大便不畅时取汁100ml,分4次打入胃管,每次25ml。服药后大便顺畅,期间多次使用,效果显著。经过中药治疗,肺部影像学较前磨玻璃吸收明显,休克和消化道出血未再犯,血尿素氮和血肌酐恢复正常,患者目前已脱离ECMO,可行自主呼吸。
2.2 用药讨论
患者胸部CT进展迅速,从散发的磨玻璃进展为肺实变。针对上述变化,用药主要从这六个方面展开,分别是:补气、化痰、养阴、通络、降气。肺主行水,可把脾生化的精微物质运送全身,今邪气闭肺,肺成贮痰之器,因此需要鱼腥草、瓜蒌、川贝来润肺化痰。邪毒闭阻肺气,气血运行受阻,胸部CT见到肺实变的“白肺”,尸检结果中支气管存在血栓,实验室检查可见D-二聚体升高,这些症状都支持重型期患者存在脉络瘀阻这一定论,可加全蝎、地龙、丹参、桃仁等活血通络。肺主宣降,与大肠相表里,肺气郁闭不宣发,则咳,因此宣肺可选杏仁、桔梗,降肺可选厚朴、葶苈子。经中医药治疗后,患者的影像学肺实变较前减轻。患者出现血压反复下降,休克间断出现,从中医来讲为真元将脱,气不内守,因此参附汤补气回阳救逆来镇守真元。消化道出血间歇发生。明代·张介宾《景岳全书·血证》将引起出血的病机提纲掣领地概括“火盛”及“气虚”两个方面。在危重型新冠患者中,患者的出血原因更多的应归为气虚不摄血所致;但湿毒侵袭,日久化热,热灼血脉也可出血。黄芪补气、西洋参补气养阴清虚热;海螵蛸、大黄炭、地榆炭等来收敛止血;侧柏叶、茜草凉血止血,热象更明显可加大黄、黄连、黄芩治疗邪火内炽、破血妄行。出血以后,倘若离经之血未完全排除体外,在体内可蓄结而为瘀血,故加当归、桃仁、丝瓜络活血通络止血。老年危重型患者肝肾阴亏,虚阳上扰也可损络出血,缪希雍《先醒斋医学广笔记》治吐血强调“宜补肝不宜伐肝”,故可加山萸肉补益肝肾、固经止血。《医贯·血证论》说:“血随乎气,治血必先理气”,故加杏仁、桔梗、柴胡、青皮宣肺气,畅肝气,气机调畅,气血调和。患者由重型转为危重型,免疫功能进一步受损,淋巴细胞数进行性下降,CD4+、CD8+数量减少,白蛋白降低,因此大量补充白蛋白、球蛋白,但患者吸收功能差,长期营养物质的堆积加重肾脏负担,而且ACE2在肾脏中同样高度表达[18～20],这些都会损害肾小球的滤过功能。因此需要用大黄、芒硝通腑泄浊,给邪以出路,灌肠方可直达病所。便秘间断出现最主要应归于危重型患者正气不足,排便无力。尤其老年患者,肠道失于津液的濡养,养阴犹如“增液行舟”,再加当归、麻子仁、郁李仁等来润肠通便,效果显著。对于大便秘结,舌质红,应加大黄、芒硝组成承气汤系列来软坚散结、泻下通便,热象明显者,再加黄连、黄芩适量。舌苔厚腻,排便粘腻不爽需加苍术、薏苡仁、藿香等祛湿泄浊。肺与大肠相表里,肺气失于宣降,大肠的传导受阻,加杏仁、桔梗可以降气通便。
2.3 用药启示
针对临床中我们遇到的重型、危重型患者的用药经验,我们将重型、危重型患者的中医证型分为两个阶段,一个为肺气郁闭期(西医为上呼吸机前),另一个为气虚阳脱期(西医为上呼吸机或者ECMO后),下面将分别展开叙述。
2.3.1 肺脏郁闭期
我们发现,患者出现气促、氧饱和度下降最主要原因为患者肺部影像发生变化,可表现为磨玻璃、浸润影。而肺部出现上述变化,当归因为肺脏郁闭。肺气主宣发和肃降,才会具备吸清呼浊的功能,将吸入的清气与脾胃运化产生的水谷之气在肺中相合为宗气。今肺气郁闭,宗气无以化生,因此既不可上走息道出喉咙而现气促,又不可贯注心脉以行气血而现支气管血栓、氧饱和度下降。因此,此期的患者应当以宣肺、活血为宗旨和原则。此处的“宣”肺,应该理解为“通”肺,即是调畅肺脏气机,我们既要使用荆芥15g,前胡12g,桔梗8g这些轻清宣散之品来开启肺气,又要使用杏仁15g,厚朴12g,葶苈子6g这些苦寒降肺之品来促进肺气的运动,使肺气在宣降之中恢复它的动力。肺气失宣,无以将脾胃转输到肺的津液向上向外布散,故而化生痰浊水饮,若患者出现痰量增加,肺部影像发现胸腔积液,除了及时胸腔穿刺引流外,酌加百部15g,蜜紫菀20g,款冬花20g,细辛6g等来化痰消饮。肺朝百脉,肺气同样推动血液的运行,今肺气郁闭,血不行而成瘀,在肺部影像学中可见磨玻璃或浸润影,病理解剖发现支气管血栓,因此需要全蝎6g,地龙10g,丹参12g,桃仁12g等活血通络之品来散瘀。若中药及时规范的使用,可以避免此期患者向危重型转变。
2.3.2 气虚阳脱期
此期患者最典型表现是患者需要机械通气甚至ECMO维持,且易反复出现消化道出血伴发休克。这一系列表现当归因于气虚,分别是肺气虚、脾气虚和肾气虚。肺气虚,宣降功能完全失常,基本呼吸丧失;肾气虚,摄纳潜藏功能丧失,呼吸更加表浅,因此由上期的气促喘息直接演变为无法行自主呼吸,需要机械通气维持。脾气虚,首先无以运化水谷和水饮,维持生命所需要的精气血津液等营养物质化生不足,表现为生化总蛋白降低,血压下降,心率加快,易引发休克;另外,脾气虚无以统摄血液,导致血液溢出脉外,可见到消化道甚至肺组织出血。因此此期的患者,应当以补气和活血为原则,需要补肺气、健脾气、补肾气。红参30g～50g,黄芪60g～80g,附子(先煎)20g这三味药应当贯穿此期患者治疗的始终,参附汤可以起到回阳救逆的作用,对于纠正顽固性反复发作的休克效果显著,且不易复发。大量的黄芪可以健脾补气,同时对于消化道出血的患者还可以起到敛疮生肌的作用。肾气为肾精演化而来,尤其对于老年患者,需要酌加山萸肉20g,熟地30g～40g,山药20g,丹皮20g组成金匮肾气丸的方义,通过附子6g的少火起到生肾气的作用。出血患者急则治标加入海螵蛸20g,大黄炭15g,地榆炭15g,侧柏叶15g,茜草12g来收敛止血。此期的患者活血是因为它是由肺气郁闭期患者加重转变而来,此时肺部除了磨玻璃外,还看到肺的实变影,因此才需要ECMO来维持呼吸。此时我们使用的活血药,剂量要较上一期更大,可增至20g～30g,而且宣肺之品同样需要使用。值得我们留意的细节是,患者为中西医结合治疗,白蛋白以及丙球一直使用,且黄芪、红参、附子也为大补之品,患者此时脾胃消化功能太差,肾脏代谢障碍,因此这类患者在用药时需要酌加黄连、黄芩等苦寒之品来降火,同时,要加大黄(后下)20g,芒硝(冲)20g来给邪以出路,实现边补边泻的平衡。这期患者若出现血尿素氮和肌酐升高,除了考虑AKI以外,也要考虑是否是大补之品堆积过多导致的,可选用大黄30g,芒硝30g灌肠使用。
2.4 中药的加入可以实现ECMO的脱机治疗
关于肺实变的病理,专家从感染COVID-19的遗体解剖中发现炎性渗出、增生和脱落的上皮细胞,支气管及肺毛细血管血栓等肺脏的一些变化[6～7]。而这些变化的病理机制,目前认为主要是血管紧张素转化酶Ⅱ(ACE2)和 “细胞因子风暴”的作用。ACE2是COVID-19的细胞内受体,是其感染、入侵机体的关键分子[16],在肺脏的大小动脉和小静脉内皮细胞上高表达;细胞因子风暴作为一种过度的炎症反应,可导致透明膜形成、弥漫性肺泡损伤、纤维蛋白渗出等[29]。研究表明,中医药在抗细胞因子风暴和竞争ACE2方面,有很积极的治疗作用[8～15]。因此,我们认为其可能的机制为中药从减少病毒入侵和减轻肺部过度的炎性反应开始,肺间质的渗出和粘液不再继续增加反而会被慢慢吸收,肺上皮细胞不再增生脱落,不再继续形成支气管栓来阻塞气管,肺部一些损伤不会再进一步加重,肺的通气和换气功能逐渐恢复,血氧逐渐好转,可行自主呼吸或者无创通气维持。
另外,危重型期的患者在肺毛细血管和肺小动脉里可见很多血栓形成,这些血栓不排除有静脉血栓脱落导致;而且此期患者反复出现消化道出血,遗体解剖可见肺部出血,这其中可能的机制是由于COVID-19感染,导致一种全身炎症反应,继发的一种高凝和纤溶的平衡问题,我们暂且可以称之为慢性DIC。中医药持续治疗以后,患者上述症状的改善,说明中药在抗DIC方面同样占有举足轻重的地位,而慢性DIC的治愈,对ECMO的脱机治疗也起到了推动作用。
3 结 语
COVID-19对人体的侵犯是多部位、多靶点,但目前现代医学对COVID-19引发的一系列并发症的机制尚处于初步探索和认识阶段,因此还未出现特效抗病毒药物。中医药救治危重型患者中出现了成功的经验,说明中医药在治疗COVID-19上是存在其不可替代的优势,因此不断的深入挖掘中医药也应该是我们救治重型、危重型COVID-19患者的一个重要方向。
参考文献
[1] 徐申,胡洪涛,胡玉刚,等.62例危重型新型冠状病毒肺炎并发急性肾损伤的临床特征[J].武汉大学学报.http://kns.cnki.net/kcms/detail/42.1677.r.20200312.1944.003.html.
[2] 马家驹,陈明,王玉光,等.新型冠状病毒综合征(2019-ncov)中医证治述要[J/OL].北京中医药,2020,http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.5635.R.20200207,1616.002.html.
[3] 苗青,丛晓东,王玉光,等.新型冠状病毒肺炎的认识与思考.[J/OL].中医杂志,2020,61(4):286-288.
[4] 王玉光,马家驹,刘清泉,等.新型冠状病毒肺炎中医临床特征与辨证治疗初探.[J/OL].中医杂志,2020,61(4):281-285.
[5] 仝小林,李修洋,赵林华,等.从“寒湿疫”角度探讨新型冠状病毒肺炎的中医药防治策略[J].中医杂志,2020,6(16):465-470.
[6] 刘茜,王荣帅,刘良.新型冠状病毒肺炎尸体系统解剖大体观察报告.[J].法医学杂志,2020,36(1):21-23.
[7] 丁彦青,卞修武.从病理损伤看新冠肺炎与SARS的区别[J].中华病理学杂志,2020.
[8] 何黎黎,龚普阳,封玥,等.中药在抗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)引起的细胞因子风暴中的应用分析[J].中草药,2020,51(6):1375-1383.
[9] Alenina N,Bader M.ACE2 in Brain physiology and pathophysiology:Evidence from transgenic animal models [J].Neurochem Res,2019,44(6):1323-1329.
[10] 杨璐,崔换天,刘相国,等.基于网络药理学的小柴胡汤治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)发热的可行性探讨[J/OL].中草药,2020,51(7):1761-1774.
[11] 刘静,范梦月,孙凯滨,等.基于分子对接柴胡桂枝干姜汤干预初期寒湿郁肺型新型冠状病毒肺炎的活性成分及功效作用机制探讨[J/OL].中草药,2020,51(7):1704-1712.
[12] Takashima K,Matsushima M,Hashimoto K,et al.Protective effects of intratracheally ad ministered quercetin on lipopolysaccharide-induced acute lung injury[J].Respiratory Research,2014,15(1):150.
[13] Wu MF,Chen ST,Yang AH,Lin WW,Lin YL,Chen NJ,et al.CLEC5A is critical f or dengue virus-induced inflammasome activation in human macrophages[J].Blood,2013,121(1):95-106.
[14] 许冬玉,许玉龙,王至婉,等.基于网络药理学研究清肺排毒汤治疗新型冠状病毒肺炎的作用机制[J/OL].中药药理与临床,2020,36(1):26-32.
[15] 赵静,田赛赛,杨健,等.清肺排毒汤治疗新型冠状病毒肺炎机制的网络药理学探讨[J/OL].中草药,2020,51(4):829-835.
[16] Yan R,Zhang Y,Li Y,et al.Structural basis for the recognition of the SARS-CoV-2by full-length human ACE2[J/OL].Science,2020(2020-03-04) [2020-03-09].
[17] 张明鑫,路宁,王佳,等.新型冠状病毒细胞受体血管紧张素转化酶Ⅱ在消化道及其肿瘤中的表达[J].现代肿瘤医学,2020,28(07):1229-1233.
[18] Crackower MA,Sarao R,Oudit GY,et al.Angiotensinconverting enzyme 2is an essential regulator of heart function[J].Nature,2002,417(6891):822-828.
[19] Oudit GY,Crackower MA,Backx PH,et al.The role of ACE2in cardiovascular physiology[J].Trends Cardiovasc Med,2003,13(3):93-101.
[20] Zou X,Chen K,Zou J,et al.The single-cell RNA-seq data analysis on the receptor ACE2expression reveals the potential risk of different human organs vulnerable to Wuhan 2019- nCoV infection [J].Front Med,2020,DOI:10.1007/s11684-020-0754-0.
[21] Upadhyaya VD,Shariff MZ,Mathew RO,et al.Man- agement of acute kidney injury in the setting of acute re- spiratory distress syndrome:Review focusing on ventila- tion and fluid management strategies [J].J Clin Med Res,2020,12(1):1-5.
[22] Klein SJ,Husain -Syed F,Karagiannidis C,et al.Inter- actions between lung and kidney in the critically ill [J].Med Klin Intensivmed Notfmed,2018,113(6):448-455.
[23] Antal O,Ştefãnescu E,MleŞniţe M,et al.Hemody- namic predictors for sepsis -induced acute kidney injury:A preliminary study [J].J Clin Med,2020,9(1):pii:E151.DOI:10.3390/jcm9010151.
[24] 戴春美,廖晓宇,叶祖光.海洋中药牡蛎的化学成分、药理活性及开发研究[J].天然产物研究与开发,2016,28:471-474.
[25] 李江滨,候敢,赖银璇.牡蛎多糖抑制流感病毒增值的实验研究[J].时珍国医中药,2009,20(6):1346-1347.
[26] 沈爱娟,蔡宛如.大黄素抗炎作用及对急性肺损伤治疗作用研究进展[J].浙江中医药大学学报,2013,37(10):1261-1264.
[27] 金丽霞,金丽军,栾仲秋,等.大黄的化学成分和药理研究进展[J].中医药信息,2020,37(1):121-125.
[28] 唐凌,李少滨,袁敏,等.“肺与大肠相表里”理论在重型新型冠状病毒肺炎治疗中的应用探索[J].上海中医药杂志,2020,54(4):10-13.
[29] Hawlisch H,Belkaid Y,Baelder R,et al.C5a negatively regulates toll-like receptor 4-induced immune responses [J].Immunity,2005,22(4):415-426.
