摘 要：
目的：建立中医药治疗慢性乙型肝炎临床研究的核心结局指标集。方法：本研究采用系统评价方法和专家共识方法进行研究：第一部分通过系统评价确定潜在的结局域与结局指标，第二部分通过专家问卷和专家会议确定核心结局、结局指标和测量时间点。结果：系统评价纳入了2009年至2014年间共960篇文献，总结123个结局指标及其测量时间点，20个测量方法。保留出现频次≥20或在结局域中频次最高的结局指标，并依据结局指标来源、检测方法、学科归属等综合因素初步定义结局及结局指标的归属，结果进入第二部分专家问卷和共识会议。专家共识的结果为血清学指标（ALT、AST、GGT、TBIL/DBIL、A、G、AFP、PT、PTA或INR）、病毒学指标（乙肝五项、HBVDNA定量）、生活质量（CLDQ）、安全性指标（肝、肾功能，血、尿、便常规，心电图）、影像学指标（肝脾B超）、不良反应/事件和中医证候积分。所有结局指标的测量时间点为基线期、治疗期（1、3、6、12个月）、随访期（6个月）。测量工具由于各临床研究单位的设备、方法不同，故专家对此尚未达成共识。结论：中医药治疗慢性乙型肝炎的核心结局指标集在中医药领域基本达成共识，可以作为中医药治疗慢性乙型肝炎随机对照研究选择结局指标的依据。但是此共识还需要获得西医专家和国际专家的进一步共识。
关键词：
慢性乙型肝炎 核心结局指标集 临床研究 疗效评价 中医药治疗 中西医结合治疗
全世界20多亿人感染乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus,HBV），约3.5亿人成为慢性乙型肝炎患者[1]，我国2013年至2017年有HBV患者约8 400万例[2]。鉴于常用的抗病毒药效果不满意、停药后复发、易产生耐药性、不良反应大和费用昂贵等缺点，中医药治疗慢性乙型肝炎在我国得以广泛应用，而且对于改善临床症状和肝功能指标有一定效果。但是由于缺少证据支持，中医药治疗乙肝尚需设计严谨、执行严格的随机对照临床研究来验证其效果[3]。以上不足主要集中在结局指标科学性不强、缺乏实用性、应用标准差异大，结局指标的测量工具和测量时间点的不统一，可能潜在选择报告偏倚等问题[4]；而且这些问题直接导致了中医循证的难题，难于综合结局指标进行Meta分析，难于与西药在相同结局指标层面上进行横向比较。针对以上问题，中医界提出建立中医临床研究核心结局指标集（traditional Chinese medicine-core outcome sets,TCM-COS）的形成路径，以期为相关研究的开展提供方法学支撑或参鉴[5]。本研究目的在于建立中医药治疗慢性乙型肝炎的核心结局指标集（TCM-COS-HBV），提高中医药治疗慢性乙型肝炎的临床试验方法学质量，为临床证据综合和比较效果研究提供基础。
方法
本研究采用系统评价法和专家共识法两个阶段进行研究（如图1），第一阶段（2014年6月至2015年4月）确定潜在结局域及指标：建立研究小组，确定可操作化概念和结局域，并将系统评价列出的结局指标进行归类形成结局指标集合。第二阶段（2015年4月至2015年5月）确定最重要、最相关的结局、结局指标、测量工具及测量时间点：第一轮讨论会，参与者基于结局指标集合判断和定义结局域，划分结局指标到结局域，判断结局域和结局指标的重要性；第二次会议，参与者将根据讨论会的分析结果判断结局域及指标的重要性，形成初步的核心结局指标集；专家共识会完成两个任务：(1)对初步的核心结局指标集形成共识，(2)专家推荐结局指标的测量工具及测量时间点。
结果
1. TCM-COS-HBV的系统评价研究
1.1 概念的可操作化
临床专家、临床流行病学专家、博士后、博士、硕士等组成研究小组，主要负责设计方案、系统评价、文献回顾、组织讨论会、收集和分析结果等。研究小组在COS相关研究的基础上，经讨论决定以有效性试验核心结局指标倡议（core outcome measures in effectiveness trials,COMET)[6]、风湿病临床研究结局测量工作组（outcome measures for rheumatology clinical trial,OMERACT)[7]、健康测量工具选择共识标准（consensus-based standards for the selection of health measurement instruments,COSMIN)[8]的概念为蓝本进行定义。(1)结局指标集合：指在某些试验群或者特殊疾病人群的临床试验中，获得几乎全部、标准的临床结局或临床结局指标的全集合。(2)核心结局指标集：指在某些试验群或者特殊疾病人群的临床试验中，得到公认核心的临床结局或临床结局指标的最小集合，而且核心结局指标集应该包含所有特定健康状态相关的结局和/或结局指标，有的时候结局可能与结局指标是一致的。(3)结局域/结局：也可以简称结局，指在临床试验中应该测量什么，也泛指一类概念、一种结构或者一个域。在某些情况下，结局域/结局可能存在自己的结局次级域/亚结局。(4)结局指标：也叫结局变量，指在临床试验中，健康干预或某种因果关联的暴露下，产生的相关结局域/结局（或结局次级域/亚结局）的任何确切结果。(5)结局/指标测量工具：指如何测量结局/指标，即用工具来评价结局。结局/指标测量工具可以是一个问题，一张问卷，一项测试、体格检查、实验室测量、影像学技术等。以上5个概念的关系如图2。
1.2 构建结局域
研究小组在对其他领域COS结局域建立[9-10]和肝炎相关指南[3,11-12]、系统评价[4,13]等有关指标分类的文献进行梳理，建立中医治疗慢性乙型肝炎的COS初步结局域。
1.3 系统评价
检索2009年1月至2014年7月，Sinomed、CNKI、维普、万方电子数据库，以“乙型病毒性肝炎、HBV、乙肝”和“随机、盲法、安慰剂、meta”为主题、关键词，手工检索纳入文献（如系统评价或meta分析）的参考文献进行文献补充。纳入11 655篇文献，阅读文题和摘要后对980篇文献进行全文筛选，其中纳入定性研究960个试验，筛除的20篇文章包括重复、不符合纳入标准、无法获得有效数据的文章。纳入的文献均为随机对照或半随机对照试验。文献类型主要以期刊论文为主（92.7%）；干预措施以中西医结合对照西医治疗为主（62.0%）；使用频次较高的结局指标是ALT，其次为HBe Ag、HBVDNA定量等，其测量时间点的频次如表1；按使用频次在20以上，或者某结局域内出现频次高的指标进行排列，结果如表2。
2. TCM-COS-HBV的专家共识研究
2.1 专家基本信息
联系10名专家，7人参加（参加率70%），未到场原因是时间冲突。其中女5人（71%）；年龄47～71岁；学历：博士3人、硕士3人、本科1人；职称：研究员2人、主任医师5人；专业：临床2人、肝病专业3人、诊断1人、临床+流行病学1人。从事肝病研究3～12年，从事肝病临床10～43年。获取中医药治疗慢性乙型肝炎的临床疗效评价结局、结局指标等知识的途径以文献、临床、书本为主，会议次之。
2.2 结局和结局指标的共识
经过二轮的专家讨论会和问卷评议，最终形成的结局和结局指标框架如表2，纳入血清学指标[谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、谷氨酰转移酶（GGT）、总胆红素定量/直接胆红素定量（TBIL/DBIL）、白蛋白（A）、球蛋白（G）、甲胎蛋白（AFP）、凝血酶原时间（PT）、凝血酶原活动度（PTA）或国际标准化比值（INR）]、病毒学指标[乙肝五项：乙肝表面抗原（HBs Ag）、乙肝表面抗体（HBs Ab）、乙肝e抗原（HBe Ag）、乙肝e抗体（HBe Ab）、乙肝核心抗体（HBc Ab）以及定量-乙肝病毒基因定量（HBVDNA）]、慢性肝病生存质量量表（CLDQ）、中医证候积分、安全性指标（肝、肾功能，血、尿、便常规，心电图）、影像学指标（肝脾B超）、不良反应/不良事件。
2.3 指标测量工具及时间点的共识
考虑到临床试验时受各中心检验设备的影响，这次专家会议没有对结局指标的测量工具达成共识。但是，根据最终纳入的结局和指标，专家确定了指标的一般测量时间点：基线期，治疗期：1、3、6、12个月，随访期：6个月。其中，不良事件/不良反应的测量时间点贯穿整个研究，病毒学指标的治疗期以第3个月为首次测量时间点。
讨论
本研究在系统评价的基础上，通过专家共识建立了中医治疗慢性乙型肝炎的随机对照试验研究的TCM-COS-HBV。系统评价纳入960篇文献，包括123个结局指标、20多个测量时间点和20种测量工具，此结果证实了中医药治疗慢性乙型肝炎临床研究存在结局指标多、测量时间点不统一、选择性报告偏倚等问题。结局指标多的原因：结局指标缺少标准化名称，如HBVDNA阴转率有3种表达，即HBVDNA阴转、HBVDNA阴转率、HBVDNA转阴；结局指标被新指标取代，如YMDD检测现已很少使用，使用HBVDNA基因测序来评价基因学指标；干预针对个别、单一或者特定结局指标导致某些指标应用次数极少，但是增加了指标数量。指标测量时间点差异较大的原因：研究经费决定研究观察时间，小规模临床研究的测量指标有限，测量时间间隔短，测量次数不等；或者研究周期较长，研究只报告了阳性结局的时间点。选择性报告的原因：“治愈、显效、有效、总有效率”结局指标受到重视，但是具体定义和评价方法不明确，或者标准不统一，而且多数文献过度关注治愈率等报告，忽略了如HBVDNA、HBe Ag等客观报告；所有纳入文献均未报告主、次要结局指标及选择理由。而且部分研究中方法学部分列出的结局指标在结果中缺少报告，是选择性报告重要指证。
专家共识的TCM-COS-HBV包括血清学、病毒学、生活质量、中医证候积分、安全性、影像学、不良反应（事件）等7个结局域。从疾病层面分析，慢性乙型肝炎的治疗重点是改善肝脏损害程度和抑制病毒复制，所以血清学和病毒学指标是COS必备的[14]。从中医治疗慢性乙型肝炎特点分析，改善临床症状体征、提供生活质量是中医药的优势[4,13,15-20]，所以中医证候积分、影像学指标、生活质量纳入COS。安全性指标和不良反应（事件）是伦理学和临床试验的保障。
血清学指标结局下，ALT、AST、GGT反映肝脏损伤和改善程度[21],TBIL/DBIL、A、G对肝脏情况进行总体评估[22];AFP是观察肝病发展情况的指标[23-24]。病毒学指标选用了国际公认的HBVDNA来反映病毒复制和病毒抑制程度[25-26]。生活质量选用慢性肝病的专门问卷CLDQ[27-28]。肝脾B超是影像学指标，主要测量肝脏大小、脾脏大小和门静脉宽度，突出中医药缩小肿大脾脏的特点[29-30]。安全性指标包括临床试验常用的三大常规及肝肾功能[31-33]，并且随时记录药物不良反应和不良事件。
慢性乙型肝炎结局指标测量时间点大致相同。基线期是了解病情轻重和疗效比较的重要起点，所有的指标都需要测量。血清学指标对药物反应较敏感，故用药1个月后进行评价，而病毒学指标则需要3个月后进行评价[14,34-37]。肝功能改善不敏感，需根据患者情况决定监测频次，其余指标至少每6个月测量1次以保证疗效的可信度。
研究尚有不足之处：本研究邀请肝病临床、科研经验丰富的专家，未邀请到患者、政策制定者、杂志编辑、药厂代表等其他利益群体，而且缺少西医肝病临床、科研专家的加入，使结果的推广应用需要进一步验证。本研究对2009年至2014年的中文文献进行分析，未涉及外文文献，可能遗漏一部分慢性乙型肝炎中医治疗的国际前沿信息。本研究未对结局指标的测量方法进行规范，原因一为文献中涉及结局指标测量方法的文献数量较少，没有足够的数据支持；原因二为临床研究中受到各单位检测设备的限制，实现起来较为困难。
综上，结局指标选择缺乏标准化是造成中医药治疗慢性乙型肝炎的临床研究结局指标众多、测量时间点不统一的主要原因，间接导致中医药治疗慢性乙型肝炎的临床研究质量参差不齐。TCM-COS-HBV的建立是提高临床研究质量和结局报告质量的重要手段[38]，对中医药治疗慢性乙型肝炎临床研究的方案制定有重要的参考价值。未来将扩大文献的纳入年限和语言，邀请国内外各领域专家已达成更广泛的共识，并针对不同类型的临床试验开展COS研究，如观察性研究与RCT的异同点。
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