摘 要：
疟疾自古以来就是一种危及生命且具有毁灭性的全球性传染病。目前青蒿素联合疗法是世界上治疗疟疾最有效的方法，几乎被全球所有疟疾流行的地区采用，已成功挽救了数百万人的生命。青蒿素的发现是传统中医药学和现代科技紧密结合的产物，凝聚了一大批中国科学家的努力和智慧，是中医药献给世界的一份礼物。
关键词：
疟疾 青蒿素 中医药
1 疟疾概述
在人类的历史长河中，疟疾一直是一种危及生命具有毁灭性的全球性传染病[1]。它是一种虫媒传染病，疟原虫通过按蚊叮咬或输血传播，从而引发疟疾。据统计，2016年全球仍有约2.16亿疟疾病例，70%～80%的患者是5岁以下的儿童。非洲是疟疾重灾区，在44.5万死亡病例中，90%来自于非洲。
古代中国人认为疟疾是由“外生邪恶”入侵人体造成的。“外生邪恶”一词被进一步解释为“疟疾毒气”、“瘴疫”或“疟疾病原体”。中医学经典《黄帝内经》（公元前770-公元前206年，春秋至秦朝之间）中就对疟疾做了详细的描述。巧合的是，传统的西药和中医学对疟疾的基本认识是相似的，两者有共通之处。公元前400年希腊医生希波克拉底（Hippocrates）在关于空气、水和地方的论文中，将疟疾描述为“瘟疫”、“四日热”或“间隔热”等。然而人们对疟疾的发病机理一直不清楚。直到19世纪末，法国的Laveran和英国的Ronald Ross发现疟原虫是导致疟疾的罪魁祸首，这些发现解释了疟原虫是如何通过媒介(雌性疟蚊)经疟疾患者传染给健康人群的。Ronald Ross和Laveran也因此分别获得了1902年和1907年的诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们在疟疾起源研究方面做出的杰出贡献[2]。
2 青蒿素的发现
人类的疟疾症状与疟原虫复杂的生命周期密切相关，疟疾的治疗主要依赖于化学治疗，使用的药物作用于疟原虫生命周期中的不同阶段。早期主要用于治疗疟疾的药物包括喹啉化合物、磺胺多辛/乙胺嘧啶、甲氟喹、苯芴醇和强力霉素等。然而随着时间的推移和这些抗疟药物的广泛使用，抗药性的问题逐渐严重。20世纪50年代，耐药寄生虫的大规模出现对疟疾的防疫和治疗形成了严峻挑战。而当时的情况以东南亚和撒哈拉以南非洲地区尤为严重[3]。因此，开发新型抗疟药物在当时迫在眉睫，全世界范围的科学家都在为寻求新型抗疟药而努力，中国也不例外。中国政府启动了名为“523”（以其1967年5月23日启用之日命名）的国家项目，以便在国家水平上加大研发新型抗疟药物的力度。1969年，卫生部中医研究院中药研究所（现中国中医科学院中药研究所）参加全国“523”抗击疟疾研究项目。在这项任务中，屠呦呦被中医研究院委以组建“523”项目课题组的重任,并承担抗疟中药的研发工作。通过查阅中医药典籍，收集用于防治疟疾的方剂和中药，屠呦呦选择了640种可能有效的中草药进行研究，并对包括青蒿提取物在内的380多种提取物进行测试。然而初期的结果并不令人满意，但屠呦呦面临研究瓶颈时并没有选择放弃，而是深入研究中医古籍和中药方剂。东晋（公元3～4世纪）葛洪《肘后备急方》中记载的“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”对于青蒿素的发现起到了关键性的启发作用，提取青蒿素的过程中可能需要避免高温。研究团队又经过大量的实验和反复筛选优化后,改用沸点低的乙醚进行低温提取，再用碱溶液去除酸性部位从而得到青蒿中性提取物。以青蒿乙醚中性提取物进行的小鼠口服给药评价试验结果显示鼠疟抑制率竟高达100%！类似的实验结果也在猴疟实验中得到了重复和验证。这些结果都无疑表明了青蒿提取物治疗疟疾的高效性。
虽然早期的青蒿有效抗疟成分的筛选和动物实验都取得了突破性进展，但药物开发远未完成。在进行临床试验前毒性试验时，个别动物表现出了疑似的毒副作用。为了保证用药的安全，药理学的同事认为需要反复多次试验以更清楚地了解青蒿提取物的毒性。然而,多次重复试验后青蒿素的疑似毒性问题仍未能有定论。由于疟疾防疫任务的紧迫性，为了让广大感染患者能够更早地接触到更好的抗疟药物，屠呦呦和科研团队成员以身试药并最后确定了青蒿提取物对人的安全性[4]。1972年3月，屠呦呦代表中药所在南京召开的全国“523”抗疟药物会议上报告了青蒿提取物对鼠疟和猴疟的结果，受到全国同行的极大关注。同年8～10月，青蒿乙醚提取物的临床研究得以开展，其结果表明青蒿素乙醚提取物对30例恶性疟和间日疟患者全部有效。这一振奋人心的结果在1972年11月北京召开的全国会议公布，并由此拉开了青蒿抗疟研究全国大协作的序幕。在随后的十几年里，屠呦呦和国内其他研究团队共同努力，开展了一系列相关工作，包括确定青蒿素的分子式、立体结构和开发更多的青蒿素衍生物等。
至20世纪80年代，青蒿素及其衍生物已成功地治愈了成千上万的中国疟疾患者。随后，青蒿素也传播到了其他亚洲疟疾流行地区和疟疾重灾区非洲[5-7]。临床数据表明，青蒿素与作用较慢的甲氟喹或哌喹联合使用，可迅速改善恶性疟原虫感染症状并促进寄生虫的清除。与此同时，青蒿素对于之前出现的耐药虫株的治疗效果也十分显著，且毒性和安全问题也鲜有报道[8]。数十年的临床结果和数据统计都证明了青蒿素的疗效和安全性。2005年世界卫生组织正式推荐三天的青蒿素联合疗法（Artemisinin-based Combination Therapies,ACTs）作为抗击疟疾的一线疗法。截至目前，青蒿素联合疗法仍是最有效的抗疟疗法。
3 青蒿素的耐药性
近年来，在柬埔寨、泰国、缅甸、越南等大湄公河次区域出现了青蒿素耐药疟原虫株[9]。青蒿素耐药的临床特点表现为在疟疾感染者接受三天的青蒿素联合疗法的过程中，疟原虫清除速度变慢，不足以完全消灭患者体内的疟原虫[10]。对此，世界卫生组织于2011年发布了遏制青蒿素耐药性的全球计划，希望保护青蒿素治疗的有效性。如果青蒿素一旦耐药而又没有新药出现，我们无法想象会产生怎样的后果和灾难。综合考虑青蒿素耐药的临床特点，青蒿素的药物机理，以及疟原虫的生理周期特征，我们于近期系统性地分析了青蒿素抗药的深层原因，并提出了切实可行的解决方案[11]。青蒿素虽然是消灭疟原虫的特效药，但青蒿素对成熟的滋养体时期的疟原虫杀灭效果更好，而对在其他时期的疟原虫药效明显降低。而青蒿素在人体内的半衰期又非常短，现有的耐药虫株就是通过改变生理周期，缩短敏感杀虫期，并利用青蒿素半衰期短的特性减轻药物压力，从而避免被青蒿素完全杀灭。因此，所谓青蒿素耐药性并非传统药理学意义上完全失效的抗药性，其根本特点在于一旦耐药疟疾虫株进入滋养体时期，仍然能被青蒿素高效快速地杀死。这就解释了延长青蒿素联用疗法的用药时间，仍能杀死所谓的三天疗法的耐药虫株，从而使疟疾患者被治愈。实际上，现有的“青蒿素抗药性”现象在大多数情况下是因为青蒿素联用疗法中的辅助药物发生了耐药性[12]。所以，如果通过更换联用疗法中的辅助药物来解决辅助药物的抗药性，仍然能够很好地杀死耐药虫株。
此外，抗疟药物的价格也是需要考虑的一个重要因素。高效、安全且低廉的抗疟药物是消灭疟疾的关键，而青蒿素符合所有这些特点。现有的疟疾感染疫区主要集中在非洲等发展中国家。我们不可能寄希望于临床效果不确定但价格高昂的尚在开发中抗疟新药来解决非洲国家所面临的严峻的疟疾危害和负担。因此，一个疗程仅需几美元的青蒿素就是我们唯一的选择，也是我们面对疟疾肆虐的最后一道防线。
4 结语
新中国成立70年以来，在党和国家的高度重视下，疟疾在我国由新中国成立初期的严重流行到现在已经基本被消灭了。这一巨大的改变既是由于青蒿素等一系列新药的发现，也得益于中央和地方各级政府对疟疾防控工作的重视。青蒿素的发现和发展凝聚了一大批中国科学家的智慧，是中国科学家共同努力的结果，是集体的力量，具有划时代的意义。
回顾青蒿素的发现和发展历程给予我们诸多启迪。当下，我们应当更加努力，传承并发展好中医药事业，促进中医药事业与现代医药技术的结合，从而使其更好地服务社会、造福人民。
参考文献
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