视神经炎伴病毒感染患儿的药学监护

  

2治疗过程及药学监护  

患儿住院共17d，入院前完善相关眼底检查、VEP、三大常规、腰椎穿刺、肝肾功、大脑和眼眶磁共振成像等。入院期间予甲泼尼龙琥珀酸钠注射液250mg，q12h［约20mg/(kg•d)］静脉滴注冲击治疗，每3d剂量减半;静脉滴注丙种球蛋白(IVIG)1g/(kg•d)，连用2d;甘露醇0.5g/kg，q12h(6月13－18日)至0.5g/kg，qd(6月19－21日)用于减轻视乳头水肿。住院第3天，EBV抗体检查显示EBV-CA-IgG及EBV-NA阳性，提示EBV感染，请临床药师会诊制定抗病毒治疗方案。药师建议不启用抗病毒药物治疗。第12天，回报单纯疱疹病毒(HSV)IgG阳性，IgM弱阳性，药师建议启用阿昔洛韦(ACV)注射液抗HSV感染，剂量10mg/kg，ivgtt，q8h，连用5d。另外，在患儿住院期间，辅以营养神经药物支持治疗。治疗期间监测患儿心功能、血压、肾功能等。经过17d的住院治疗，患儿从视近物模糊不清到视近物明显好转，约10m内视物可，无感觉、运动等障碍，无发热、呕吐、头晕、头痛等，胃纳可，睡眠可，大小便正常，患儿病情好转予以出院。出院带药:甲泼尼龙片24mg/d，qd口服(建议服药时间:早晨8点)，阿昔洛韦片每次0.2g，每天5次(白天间隔4h)口服。  

［2］目前，视神经炎的分型大体包括特发性视神经炎、感染性和感染相关性视神经炎、自身免疫性视神经病以及其他无法归类的视神经炎四大类。其中，特发性视神经炎又包括以下三种:(1)特发性脱髓鞘性视神经炎(IDON)，亦称经典多发性硬化相关性视神经炎(MS-ON)，特点为20～50岁人群居多，男女比例为1∶3，大多单眼起病，部分患者眼部移动伴随疼痛;(2)视神经脊髓炎相关性视神经炎(NMO-ON)，特点为双眼同时或相继发生，有迅速而严重的视力下降，部分出现视乳头水肿，预后差;(3)其他中枢神经系统脱髓鞘疾病相关性视神经炎，特点为双眼同时发生，伴视乳头水肿，预后好。而感染性和感染相关性视神经炎中病毒感染可以作为特发性ON的诱发因素，因此感染相关性视神经炎在概念和分类上与IDON有重叠之处，有待今后大规模病例研究进一步明确。病毒感染亦是儿童罹患ON的主要诱因，根据该患儿发病特点，可以判断为由病毒感染诱发的其他中枢神经系统脱髓鞘疾病相关性视神经炎。ON通常是单眼起病，而在大约10%的病例中，双眼会出现症状。流行病学调查结果表明双侧视神经炎更常见于12～＜15岁的儿童，更常见于亚洲及南非黑人患者［3］。儿童以特发性ON为最常见的病因类型，并伴随视神经乳头炎为主要临床特征，大多数视神经炎患儿在就诊时视力下降更严重，但其视力结局良好，仅约20%的患儿将持续存在视功能的受损［4］。  

患儿入院视神经炎诊断明确，腰椎穿刺不是视神经炎必要的诊断性试验，但应考虑用于非典型病例患者(例如有双眼表现，年龄＜15岁或有提示感染症状的患者)。住院当天行腰椎穿刺检查:(1)脑脊液(CSF)无色，清澈，无凝固物，无红细胞，WBC1×106/L。CSF-IgG3.96mg/L，CSF-IgA2.95mg/L，CSF-IgM0.54mg/L。(2)CSF体液蛋白定量517.30mg/L，腺苷脱氨酶2U/L，体液糖定量3.60mmol/L，体液氯化物116.00mmol/L。(3)CSF涂片细菌、真菌、隐球菌未找到。(4)其他:血常规、CＲP、PCT正常，不考虑细菌感染及真菌感染。目前皮质类固醇药物是非感染性视神经炎急性期治疗的首选用药［2］。有研究证实口服治疗可能对急性视神经炎的短期或长期视功能结果无影响，并可能增加复发风险，因而不推荐口服泼尼松作为初始治疗［5］。同时，一些证据表明静脉用皮质类固醇药物能延迟MS的发病，并在一定程度上促进视功能的恢复［6］。考虑该患儿的疾病特点，结合国内患者的临床特点，参考欧洲神经病学会、中国视神经脊髓炎诊断治疗指南以及国外关于NMO治疗的权威性述评，在考虑所有可能的获益和风险之后，决定予以静脉使用类固醇，控制视神经炎的发作。启用常规剂量的甲泼尼龙琥珀酸钠注射液2mg/(kg•d)静脉滴注(6.10～6.12)。第2天眼科会诊，查体双眼视神经乳头边界模糊，视乳头周围血管见充血，诊断为视乳头炎。同意目前采取的全身激素治疗方案。入院第4天，患儿视物较前稍好转，1m内视物尚可，视远物仍然模糊不清，小剂量激素治疗效果不理想。第5天头颅MＲA示双侧视神经异常信号，视神经炎可能，头颅MＲA未见明显异常。考虑到儿童发生MS的风险更低，故对成人治疗方案进行一些调整是合理的。有个案报道激素减量过快会导致儿童视力下降并复发［7］。因此，相较成人ON的激素治疗方案，临床采用了较慢的激素减量速度。患儿入院第4天，临床启用大剂量激素冲击治疗，封闭免疫。甲泼尼龙琥珀酸钠注射液联合IVIG后，激素逐渐减量直至出院后换为口服甲泼尼龙片。在启用大剂量激素冲击免疫治疗的同时，启用了IVIG。治疗共识以及Uptodate推荐，IVIG用于糖皮质激素治疗无效的少数患者。因此，该治疗案例IVIG的启用以及启用时机有待考究，对于IVIG的应用仍需要大量的临床对照实验来证明其确切的有效性。但是，通过本案例可以看到，大剂量激素冲击治疗，剂量递减联合大剂量免疫球蛋白的应用或许可加速起效，改善预后，并可减少部分激素的剂量，在一定程度上有助于患儿病情的改善。  

(EBV)感染治疗方案分析患儿入院第3天(6月12日)的EBV抗体检查显示EBV-CA-IgG406U/mL，EBV-NA＞600U/mL，提示EBV既往感染，为感染潜伏期。根据治疗原则，初次EBV感染患者几乎不需要支持治疗以外的其他治疗。大部分EBV初次感染者能顺利康复，并产生持久的高水平免疫力［8］。但是，当机体免疫功能受到抑制，某些因素会促发EBV再激活。EBV原发感染的临床表现有:神经系统相关综合征，包括吉兰-巴雷综合征、面神经麻痹、脑膜脑炎、无菌性脑膜炎、横贯性脊髓炎、周围神经炎和视神经炎等。而此时，该患儿接受大剂量激素以及IVIG封闭免疫治疗，免疫功能受到抑制。临床发出会诊询问抗病毒感染治疗方案，是否需要防治EBV潜伏感染再激活，是否有必要使用更昔洛韦(GCV)进行治疗。药师通过查阅相关指南和文献资料，总结抗EBV药物使用要点［8-9］:(1)与其他常见的疱疹病毒相比，疾病再激活不是EBV的突出问题。(2)对于EBV感染急性期，ACV或GCV等药物通过抑制病毒多聚酶、终止DNA链的延伸而产生抗病毒作用。抗病毒治疗可以降低病毒复制水平和咽部排泌病毒时间，但并不能减轻病情严重程度、缩短病程和降低并发症的发生率。(3)根据新译第44版《热病》等资料提示，EBV感染，不需要使用ACV进行抗病毒治疗，如有扁桃体梗阻，CNS并发症或脾破裂危险患者可用糖皮质激素进行治疗。ACV对EBV潜伏性感染无效，其主要效果为在感染急性期短期抑制病毒排出，但无显著临床获益。(4)GCV是一种广谱抗病毒药物，能够对EBV聚合酶的产生形成抑制作用，同时渗入EBV和患儿细胞DNA中，从而抑制EBV-DNA合成增生，阻滞患儿病情延续，其在病毒感染细胞内浓度可以高于非感染细胞100倍，但仍然不能彻底防止潜伏感染的再发。此外，GCV应用于12岁以下小儿患者病毒感染的临床经验有限，使用前应充分权衡利弊。(5)根据患儿目前的疾病诊断及检验指标，患儿现为EBV感染潜伏期，并不是此次视神经炎诱发因素。综上所述，药师建议不启用抗病毒药物作为防治EBV感染潜伏期再激活的预防性应用。  

6月21日(入院第12天)回报HSV-IgG检查结果示HSV-IgG(+)，HSV-IgM弱阳性，提示该患儿为HSV感染急性期。初步可判定HSV感染为此次患儿视神经炎的主要诱发因素，需要积极进行HSV感染相关的抗病毒治疗。根据新译第44版《热病》推荐，阿昔洛韦是目前公认的抗HSV首选药物。住院期间给予患儿阿昔洛韦静脉滴注治疗5d，出院后口服阿昔洛韦片巩固治疗。  

对本例患儿的药学监护与服务主要从以下几方面着手:(1)静脉甲泼尼龙琥珀酸钠控制视神经炎的发作，短期治疗的副作用极小，ONTT试验中最常见的副作用为面部潮红、睡眠障碍、体质量增加和消化不良［6］。激素短期的应用并不会对儿童的生长发育产生不可逆的影响。治疗中注意防止患儿体液和电解质紊乱，监测心率和血压。另嘱家属可适时的补充钙剂或食用含钙多的食物，防止骨质疏松。在临床治疗过程中，大多数患儿家属会对激素的应用产生各种疑虑，不知是否会影响孩子生长发育，该患儿在用药期间也出现了满月脸，因此与家属有效沟通至关重要。(2)使用IVIG时开始滴速宜慢，不宜超过1mL/min(10～20滴/分)，持续15min无不良反应可逐渐加快，但最快速度不超过3mL/min。该患儿在输注丙种球蛋白时无发热、皮疹、寒颤等不良反应。(3)甘露醇使用时也需关注患儿的心功能，有无低血压(见表2)，是否有活动性颅内出血，并注意监测电解质平衡。(4)阿昔洛韦可引起急性肾功能衰竭，肾损害患者接受阿昔洛韦治疗时，可造成死亡。应用阿昔洛韦治疗时，询问患儿家属是否出现肾功能衰竭征兆和症状(如少尿、无尿、血尿、腰痛、腹胀、恶心、呕吐等)，并嘱临床医生监测尿常规和肾功能变化。药师在患儿用药期间提醒临床定期复查相应指标，一旦出现异常应立即评估处理或停药。应严格按照说明书推荐的适应证及用法用量用药，避免剂量过大、滴注速度过快、浓度过高。静脉滴注时宜缓慢，否则可发生肾小管内药物结晶沉淀，引起急性肾功能衰竭。应用阿昔洛韦抗HSV感染治疗期间，建议家属给患儿多喝水，以防止药物沉积于肾小管内。(5)嘱咐家长积极配合医生的治疗，治疗好转出院后应进行长期随访，观察患儿复发和康复情况。  

对ON应采用针对病因的治疗，宗旨为最大程度挽救视功能的同时，防止、减轻或延缓进一步发生视神经系统的损害。该患儿入院时视神经炎诊断明确，但需要对照成人视神经炎的分型指南，并结合儿童视神经炎疾病特点判断疾病类型及评估预后，个体化的制定治疗方案。与成人患者相比，年幼的儿童发生MS的可能性较小。但是，视神经炎患儿中MS的2年累计风险较高，静脉甲泼尼龙治疗可降低儿童患者在最初2年内转变为MS的风险，能加快视力恢复并延缓MS发生［6］。与成人ON相比，儿童ON目前没有规范化的治疗指南可以参考，更应权衡利弊，选择针对患儿疾病情况的诊疗方案。儿童视神经炎发病症状往往不典型，严重影响患儿视力，与成人相比，儿童视神经炎同样对激素敏感，应用合适的激素会加快疾病的转归。病毒感染是儿童ON的主要诱因，该患儿在应用大剂量激素和IVIG封闭免疫治疗同时，查出EBV潜伏感染以及HSV感染急性期。儿童自身免疫系统疾病发病时，会对伴有EBV潜伏感染的患儿给予大剂量激素冲击治疗，此时患儿免疫系统受到抑制，临床往往会应用GCV作为防治病毒再激活的手段。针对该患儿具体情况，临床药师不建议采用抗病毒药物对EBV感染潜伏期的预防性应用。由于该患儿为HSV感染急性期，判断HSV很可能才是此次视神经炎的真正诱发因素，因此建议临床及时应用足量、足疗程的ACV抗HSV感染治疗。临床药师作为临床治疗团队中的一员，应与医师、护士积极沟通，利用现有临床研究证据及药学专业知识，协助临床医师调整用药方案，避免用药误区，根据患儿疾病特点制定药学服务计划，密切监测ADＲ，减少并发症及药物不良反应的发生。同时做好对患儿家属的用药教育，打消患儿家属的用药顾虑。治疗后患儿病情好转出院，经过出院后的随访观察，患儿临床治疗效果良好，预后好。  

作者：于菲菲杨锐张蓉单位：陆军军医大学第二附属医院上海交通大学医学院附属新华医院