摘 要：目的：建立美罗培南药物利用评价方法，评价治疗药物监测（TDM）对临床用药的影响。方法：依据国家卫健委2018版《碳青霉烯类抗菌药物临床应用评价细则》及相关资料，制定美罗培南临床应用评价标准。采用层次分析法（AHP）评估各项评价指标的重要性，并运用逼近理想解排序法（TOPSIS）进行数据处理。对某医院2020年6～10月未开展美罗培南TDM的病例（对照组）和2021年6～10月开展TDM的病例（监测组）进行对比评价。比较2组临床有效率和细菌学有效率、合理性指标符合率和改善情况以及与最优方案的相对接近度（Ci）。结果：监测组中，ICU患者的血药浓度达标率为70.2%，非ICU患者的血药浓度达标率为42.7%。与对照组相比，监测组临床有效率、细菌学有效率、合理性指标符合率均显著提高（P＜0.05）；临床用药不合理（Ci＜0.6）的病例数显著减少（P＜0.05），达到用药基本合理以上水平的病例数增加（Ci≥0.6）。结论：应用TDM有助于提高美罗培南用药的合理性和有效性。
关键词:美罗培南;治疗药物监测(TDM); AHP-TOPSIS法;药物利用评价;
Exploration and practice of meropenem drug utilization evaluation based on blood drug
concentration monitoring
HUANG Benrun LIN Xiaoqing OUYANG Hua ZHENG Lingzhao YANG Fan
JIANG Guocai
School of Pharmacy, Fujian Medical University Department of Pharmacy, Zhongshan Hospital
filited to Xiamen University
Abstract：OBJECTIVE To establish an evaluation method of meropenem drug utilization and evaluate the effect of therapeutic drug monitoring (TDM) on clinical medication. METHODS According to the detailed rules for the clinical application evaluation of carbapenems (2018 Edition) issued by the National Health Commission and relevant data, the evaluation criteria for the clinical application of meropenem were formulated. Analytic hierarchy process (AHP) is used to evaluate the importance of each evaluation index, and TOPSIS is used to process the data. A comparative evaluation was made on the cases of a hospital that did not carry out meropenem TDM (control group) from June to October 2020 and that carried out TDM (monitoring group) from June to October 2021. The clinical efficiency and bacteriological efficiency, the compliance rate and improvement of rationality indicators, and the relative closeness (Ci) with the optimal scheme were compared between the two groups. RESULTS In the monitoring group, the standard rate of blood drug concentration in ICU patients was 70.2%, and that in non ICU patients was 42.7%. Compared with the control group, the clinical effective rate, bacteriological effective rate and rationality index coincidence rate of the monitoring group were significantly improved (P < 0.05). The number of cases with unreasonable clinical medication in the monitoring group (Ci＜0.6) was significantly less than that in the control group (P＜0.05), and more cases reached the level of basically reasonable medication (Ci≥0.6). CONCLUSION TDM is helpful to improve the rationality and effectiveness of meropenem.
Keyword：meropenem; therapeutic drug monitoring(TDM); AHP-TOPSIS method; drug utilization evaluation;
美罗培南（Meropenem，MEPM）抗菌谱广、抗菌活性强，被认为是对抗重症感染最后的“堡垒”之一[1]。但受患者自身生理病理状态的影响，导致该药仅凭经验性用药常常效果不佳；而采用治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）的方法辅助给药方案的制定，可以改善临床治疗结局、减缓耐药、提高用药合理性[2]。目前，很少有研究对美罗培南TDM在临床治疗中的作用进行系统、全面的评估，因此本文欲建立基于TDM的美罗培南药物利用评价方法，以期为更多医疗机构开展美罗培南TDM提供参考。
逼近理想解排序法（technique for order preference by similarity to solution，TOPSIS）是一种新型的合理用药评价方法，能够对多个对象的整体合理性作出综合评价，但其默认各项评价指标的重要性相同[3]；层次分析法（Analytic Hierarchy Process，AHP）是一种主观赋权法，与TOPSIS法结合使用，可弥补其不足，使评价结果更加科学可信[4]。本文将从临床疗效、细菌学疗效、临床用药合理性角度评价开展美罗培南TDM服务的效果和影响，同时为临床合理用药评价探索新的方法。
1 资料与方法
1.1 资料收集
从某医院HIS系统中提取2020年6~10月、2021年6~10月使用美罗培南的病历资料，根据分层抽样法各抽取150例，分别作为对照组和监测组。纳入标准：⑴年龄≥18岁；⑵应用美罗培南进行治疗。排除标准：⑴病历资料不全；⑵妊娠、哺乳期妇女；⑶用药不足3天出院或死亡病例；⑷监测组未进行美罗培南TDM；（5）对照组进行美罗培南TDM。本研究经医院伦理委员会批准（批件号xmzsyyky伦审第2021-143号）。
1.2 用药服务
本次纳入的病例中，对照组由医师自主调整用药；监测组在此基础上，配合开展了美罗培南TDM药学服务：(1)经验性用药后及时提醒、监测美罗培南稳态血药浓度，选择谷浓度2～40 μg∙mL-1作为参考浓度范围[1,5]，临床根据TDM结果调整给药频次、剂量或滴注时间以达到优化治疗的目的。(2)及时与临床、护理沟通，回顾医嘱和病程记录，进行患者浓度不达标原因分析，从用法、用量、配伍、药物相互作用、注意事项、不良反应等方面进行探究。(3)开展美罗培南TDM相关知识的宣讲活动。临床疗效和细菌学疗效依据国家药监局《抗菌药物临床试验技术指导原则》[6]进行判定。
1.3 美罗培南药物利用评价标准的建立
2018年国家卫健委印发《碳青霉烯类抗菌药物临床应用评价细则》《碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识》。本文在“细则”的基础上参考美罗培南药品说明书、指南等相关资料[7,8]，采用类德尔菲法，通过线上/线下方式，咨询5位药学领域专家，经过2轮讨论修正，制定了美罗培南临床应用评价标准（表1）。
1.4 数据库的建立
依据评价标准（表1）对每份病例进行评分，评分结果录入Excel表。2组病例共300例，1～150为对照组，151～300为监测组，X1~X10指代10项指标。赋予分数：2为完全符合得10分，1为不完全符合得5分，0为不符合得0分，总分100分。
1.5 AHP-TOPSIS合理用药评价方法
1.5.1 基于AHP法的指标权重确立
采用AHP法评估10项指标（X1~X10）的相对重要性：(1)构建指标层次结构：目标层（美罗培南用药合理性），准则层（适应证、给药方案、疗效评估、处方与会诊），指标层（X1~X10）。(2)构造判断矩阵：设计问卷请临床、药学、护理领域专家对上述指标的重要性评分，基于专家评分建立指标权重的判断矩阵1。xij（i,j=1,2,…,10）指第i个指标相对于第j个指标的重要性，xij=1/xji。(3)归一化处理：采用算术平均法汇总专家评分并据公式1计算归一化权重Wi。(4)一致性检验：避免判断矩阵出现逻辑错误进行一致性检验（CR＜0.1）。
1.5.2 基于TOPSIS法的综合评价
运用TOPSIS法评价整体合理性水平：(1)构建决策矩阵：以“1.4”项病例的评分结果作为决策矩阵2，yij（i=1,2,…,300；j=1,2,…,10）表示病例i的第j项指标的分值。(2)同趋势化和归一化处理。(3)构建加权归一化矩阵：矩阵2引入“1.5.1”项各指标的归一化权重Wi得到加权矩阵3。(4)找出正理想解Z+和负理想解Z-，据公式2、3计算每份病例与Z+和Z-之间的距离Di+、Di-及相对接近度Ci。Ci值在0～1之间，是反映每份病例与最优方案（Z+）接近程度的一项指标[9]。Ci≥0.8 时判定为合理，0.6≤Ci＜0.8判定为基本合理，Ci＜0.6为不合理[3,4,9]。AHP法和TOPSIS法的计算过程采用SPSSAU在线数据分析软件[10]。
1.6 评价指标
1.6.1 临床有效率和细菌学有效率
临床疗效分为痊愈、显效、进步、无效，以痊愈和显效计算临床有效率（痊愈指症状、体征、实验室及病原学检查4项均恢复正常，显效指病情明显好转但有1项未完全恢复正常）。细菌学疗效分为细菌清除、细菌交替、部分清除、未清除，以细菌清除、细菌交替计算细菌学有效率（细菌清除指治疗后未再培养出原致病菌，细菌交替指治疗结束后原病原菌消失但培养出新病原菌）。
1.6.2 合理性指标符合率和相对接近度（Ci）
将“1.4”项中不完全符合和不符合的病例合并为不符合病例，对比2组病例10项指标符合率；具体分析不合理用药问题及改善情况；按“1.5”项计算的每份病例Ci值。
1.7 统计学处理
采用SPSS 26.0、SPSSAU软件进行统计分析，计量资料以`x ±s表示，计数资料以频数（n）和频率（%）表示，组间比较采用t检验或非参数检验或卡方检验，显著性水平为P＜0.05。
2. 结果
2.1 一般资料
2组病例组间性别、年龄、体重、科室（ICU/非ICU）差异无统计学意义，住院天数和用药天数监测组相比对照组平均缩短了2天，差异无统计学意义（P＞0.05）。
2.2 临床疗效和细菌学疗效比较
监测组临床有效率和细菌学有效率均显著高于对照组（P＜0.05），见表2。
2.3 合理性指标符合率及改善情况比较
监测组与对照组相比禁忌症与不适宜用法、用量、配伍、疗效评价、管理指标这5项指标符合率均显著高于对照组（P＜0.05），而用药指征、病原学指征、联用指证、用法、动态检查组间差异无统计学意义（表3）。开展TDM药学服务改善了临床禁忌症与不适宜用法、用量（给药方案）、配伍方面的不合理问题，监测组ICU患者血药浓度达标率（70.2%）显著高于非ICU患者（42.7%）（P＜0.05），见表4。
2.4 基于AHP-TOPSIS法的整体合理性比较
2.4.1 指标权重
共收集了7位专家的评分表，10项指标的归一化权重Wi分别为33.333%，13.333%，10.000%，6.667%，6.667%，6.667%，3.333%，3.333%，6.667%，10.000%（CR＜0.1）。
2.4.2 相对接近度的比较
监测组临床用药不合理（Ci＜0.6）的病例数显著少于对照组（P＜0.05），达到用药基本合理以上水平的病例数多于对照组（Ci≥0.6），见表5。
3 讨论
3.1 疗效评价和不合理用药情况
监测组临床有效率和细菌学有效率均显著高于对照组（P＜0.05），体现了美罗培南TDM在提高疗效、优化剂量方面的重要作用，与文献[11]报道一致。监测组总达标率为57.7%，与许多研究所报道的达标率（20%～50%）一致[5,12]，其中ICU患者血药浓度达标率（70.2%）显著高于非ICU患者（42.7%）（P＜0.05），这提示了临床加强美罗培南TDM的必要性。与对照组相比，监测组“禁忌症与不适宜用法、用量、配伍、疗效评价、管理指标”这5项符合率均显著提高（P＜0.05），并且在药物相互作用处置、足疗程停药、给药剂量调整等方面监测组都更加及时。TDM可以为药师提供更多直接服务于临床的切入点[13]，既可为临床调整用药方案提供技术支持，又能通过及时反馈减少不合理用药情况，推动和保障临床用药的有效性、合理性。
3.2 基于AHP-TOPSIS法的美罗培南临床应用合理性
AHP指标权重结果显示“用药指征”是美罗培南临床应用合理性评价的最重要指标，病原学指征为次重要指标，该指标权重结果基于专家评分法，基本符合临床实际和文献报道[9]。运用已经赋权的TOPSIS法公式计算相对接近度，结果显示，与对照组相比，TDM监测组达到用药基本合理以上水平的病例数相比对照组明显增加（P＜0.05）。通过对Ci≥0.8的病例进行分析发现，不合理问题主要集中在病原学指征、禁忌症与不适宜用法、配伍、管理指标这4方面，而Ci＜0.8的病例除了以上4方面，在联用指证、用法、用量、动态检查、疗效评价等方面也存在不同程度的不合理问题。
综上，本研究建立了基于美罗培南TDM的药物利用评价方法，证实了TDM在提高用药合理性和有效性方面的积极作用，为美罗培南TDM的普及提供参考。本研究还存在一些不足，如混杂因素的干扰和病例数不足，可以扩大样本量，细化标准并分组以排除混杂因素。
参考文献
[1] Dhaese S, van Vooren S, Boelens J, et al. Therapeutic drug monitoring of β-lactam antibiotics in the ICU[J]. Expert Rev Anti Infect Ther, 2020, 18(11): 1155-1164.
[2] 邓阳, 徐兵, 李昕, 等. 美罗培南治疗药物监测的HPLC方法探索及其临床采样流程建立[J]. 中国医院药学杂志, 2020, 40(12): 1334-1338.
[3] 王桂凤, 李雪芹, 刘锐锋, 等. 基于加权TOPSIS法的硫酸多黏菌素B药物利用评价[J]. 中国医院药学杂志, 2022, 42(3): 324-328.
[4] Koksalmis GH, Cetinguc B, Durucu M, et al. The relative importance of factors influencing the surgeons' choice between mastectomy and breast-conserving surgery for women with breast cancer[J]. Health Care Women Int, 2021: 1-10.
[5] 陈沈珏, 胡杰, 李昕, 等. 重症医学科重症感染患者美罗培南血药浓度达标情况及影响因素分析[J]. 中国药师, 2022, 25(6): 1017-1020.
[6] 《抗菌药物临床试验技术指导原则》写作组. 抗菌药物临床试验技术指导原则附件: 抗菌药物立题原则建议[J]. 中国临床药理学杂志, 2014, 30(9): 857-858.
[7] 《抗菌药物临床应用指导原则》修订工作组[. 抗菌药物临床应用指导原则2015年版[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2015.
[8] 国家卫生计生委合理用药专家委员会组织编写. 国家抗微生物治疗指南[M]. 2版 平装版. 北京: 人民卫生出版社, 2017.
[9] 邢蓉, 朱裕林, 宋佳伟, 等. 基于加权TOPSIS法的美罗培南药物利用评价[J]. 中国新药与临床杂志, 2013, 32(5): 389-393.
[10] The SPSSAU project (2022). SPSSAU.(Version 22.0) [Online Application Software]. Retrieved from http://www.spssau.com.
[11] Alhameed AF, Khansa SA, Hasan, et al. Bridging the gap between theory and practice; the active role of inpatient pharmacists in therapeutic drug monitoring[J]. Pharmacy (Basel), 2019, 7(1): E20.
[12] Abdul-Aziz MH, Alffenaar JC, Bassetti M, et al. Antimicrobial therapeutic drug monitoring in critically ill adult patients: a Position Paper.[J]. Intensive Care Med, 2020, 46(6): 1127-1153.
[13] 肖桂荣,张卫东,刘懿贤,等.药师参与伏立康唑治疗药物监测对用药安全的影响[J].药物不良反应杂志, 2021, 23(11): 570-576.
