摘 要：目的:探讨临床药师对婴儿药物超敏反应综合征的药学监护要点，以提高临床药师对治疗药物的管理水平。方法:临床药师参与1例婴儿药物超敏反应综合征的治疗，对可能出现的药物相互作用及不良反应进行分析和药学监护，促进患儿病情转归。结果:经过包括临床药师在内的诊疗团队共同评估，调整治疗方案，提出用药建议，为患儿及其家属提供药学监护和用药宣教，患儿好转出院，随访期间病情未复发。结论:临床药师在药物超敏反应综合征治疗中可发挥药学专业优势，进行药物精细化监护管理，提高疗效，以保障婴幼儿用药安全。
关键词:药物超敏反应综合征;婴儿;药学监护;
Pharmaceutical Care for an Infant with Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome
Shang Feineng Zhu Yiqing Lu Jjnmiao Song Fang
Li Zhiping
National Children's Medical Center, Children's Hospital of Fudan University Dehong People'sHospital
Abstract：Objective: To explore the key points of pharmaceutical care for infants with drug-induced hypersensitivity syndrome by clinical pharmacists, so as to improve the management level of therapeutic drugs by clinical pharmacists. Methods: Clinical pharmacists participated into the treatment of an infant with drug-induced hypersensitivity syndrome, analyzed the possible drug interactions and adverse drug reactions, and performed pharmaceutical care to promote the outcome of the disease condition. Results: After the joint evaluation by the diagnosis and treatment team including clinical pharmacists, the treatment regimen was adjusted, medication suggestions were put forward, pharmaceutical care and medication education were provided for the child and guardians. The child was discharged from hospital after improvement, and there was no recurrence during follow-up. Conclusion: In the treatment of drug-induced hypersensitivity syndrome, clinical pharmacists can give full play to the professional advantages of pharmacy to carry out refined monitoring and management of drugs, improve the efficacy, and ensure the medication safety in infants.
Keyword：drug-induced hypersensitivity syndrome; infant; pharmaceutical care;
药物超敏反应综合征(drug-induced hypersensitivity syndrome, DIHS)是一种罕见的可危及生命的药物超敏反应，包括皮疹、血液系统异常、淋巴结和内脏器官受累，其中肝功能衰竭被认为可能是首要死亡原因[1,2]。儿童DIHS潜伏期长，皮损形态以麻疹样皮疹为主，脏器受累多以肝脏为主，仅部分可合并嗜酸粒细胞增多[3],治疗的关键为停用可疑药物，目前使用皮质类固醇、免疫球蛋白治疗DIHS仍有争议[2]。本文通过总结临床药师参与1例婴儿DIHS的药物治疗与药学监护，为临床药师参与DIHS药学关联性诊断、早期识别及药学监护提供参考。
1 病例资料
患儿，女，7个月22天，9 kg, 既往体健，19 d前(5月19日)无明显诱因发热，热峰38.5 ℃,于当地医院就诊。血常规C反应蛋白(CRP)>5 mg/L↑,血红蛋白101 g/L,淋巴细胞百分比(L)50.3%↑,中性粒细胞百分比(N)38.2 %↓,白细胞(WBC)8.17×109/L。口服1次布洛芬后出现皮疹，出疹顺序为四肢-面部-躯干部，大片斑丘疹，高出皮面，瘙痒，压之退色，改口服对乙酰氨基酚，仍反复发热5 d, 皮疹增多，后体温平稳2 d, 皮疹无消退。5月25日再次发热(39 ℃),每次持续4～6 h。CRP 15.9 mg/L↑,L 50.3%↑,N 38.2 %↓,嗜酸粒细胞计数0.35×109/L,WBC 7.53×109/L↓,降钙素原(PCT)0.31 ng/mL,血沉(ESR)25 mm/h, 血生化指标正常，予头孢曲松治疗无明显好转，转诊至上级医院。6月1日，CRP 24.56 mg/L↑,WBC 8.81×109/L,白蛋白28.8 g/L,ESR 62 mm/h↑,PCT 10.3 ng/mL↑,肝功能指标正常，凝血功能正常，铁蛋白7 609.69 ng/mL↑;肝炎病毒筛查、梅毒筛查、血培养、尿培养均为阴性；脑脊液常规、生化、培养、墨汁染色均未见明显异常，脑脊液宏基因阴性，GM实验阴性；B超提示上侧颈部淋巴结肿大、脾大、肝肋下25 mm, 余未见异常；胸部CT提示支气管肺炎，腹部CT提示肝大、脾大，右下腹部少许渗出性改变；头颅核磁共振(MRI)提示双侧苍白球T2W1信号增高；心脏B超提示少许心包积液。对乙酰氨基酚口服及肛塞退热后出现腹泻4～5次/天，水样泻，大便常规阴性，先后予头孢美唑、头孢吡肟、美罗培南抗感染，人血白蛋白、静脉滴注人免疫球蛋白支持治疗，皮疹较前部分消退，但发热无明显好转。6月6日转至复旦大学附属儿科医院治疗。皮疹较前增多，CRP 56 mg/L↑,血红蛋白65 g/L↓,N 66.9 %↑,血小板235×109/L,网织红细胞百分率1.8 %↑,WBC 9.6×109/L,PCT 1.06 ng/mL↑,D-二聚体11.00 mg/L↑,凝血酶原时间14.7 s↑,乳酸脱氢酶(LDH)1 146.00 IU/L↑;尿常规：尿潜血++,尿白细胞弱阳性，白细胞镜检2～4个/高倍视野。门诊拟“药物超敏反应综合征?中度贫血、婴儿腹泻”收入院。查体：全身可见片状红色皮疹，压之褪色，皮疹融合，略高出皮面，无黄染，无出血点，右侧腹股沟可扪及黄豆大小淋巴结，臀部皮肤破损，其余均未见异常。患儿父亲曾服用布洛芬出现气促和喘息，母亲有青霉素、头孢菌素、环丙沙星过敏史。
2 治疗过程
患儿入院时病情危重，予告病危，心电血压监护，反复高热，热峰40.2 ℃,根据病史，入院后慎用布洛芬，继续对乙酰氨基酚退热。
入院第1天(d1):体温38.6 ℃,血常规CRP 46 mg/L↑,血红蛋白62 g/L↓,N 76.4 %↑,血小板212×109/L,WBC 9.4×109/L,异常细胞计数未见；血生化白蛋白39.40 g/L↓,丙氨酸氨基转移酶(ALT) 335.00 U/L↑,天冬氨酸氨基转移酶(AST)1170.00 U/L↑,肌酐16.00 μmol/L,直接胆红素(DBIL)10.40 μmol/L↑,乳酸脱氢酶2 506.00 U/L↑。已经外院抗感染治疗，皮疹部分消退，发热无明显好转，有多种药物使用史，考虑DIHS;反复高热，CRP升高，中性粒细胞升高为主，不排除感染，予磷霉素经验性抗感染治疗。复查ALT和AST进行性升高(见图1),予复方甘草酸苷、还原型谷胱甘肽保肝，蒙脱石散止泻，酪酸梭菌活菌散调节胃肠道菌群等治疗，见表1。
入院第2天(d2):反复高热，热峰40.6 ℃,间隔较前延长，血红蛋白进行性下降，凝血功能异常，予输注0.5 U红细胞悬液、那屈肝素钙抗凝治疗。考虑患儿DIHS,排除激素禁忌证后给予甲泼尼龙抗炎治疗，并予奥美拉唑护胃和碳酸钙D3补钙，炉甘石止痒，西替利嗪抗过敏。
入院第3天(d3):仍有反复高热，热峰40 ℃,对乙酰氨基酚可退热至38 ℃,4～6 h一次，服用0.5～1 h后全身皮疹颜色加深，无明显增多，复查肝功能指标较前升高，凝血功能异常，药师提出对乙酰氨基酚可导致肝功能异常，建议物理降温，同时皮肤科会诊讨论后可尝试再次使用布洛芬退热，调整甲泼尼龙为q12h。
入院第5天(d5):体温平稳，无咳嗽咳痰，无呕吐腹泻，查体神清，精神反应可，全身可见陈旧性片状红色皮疹，四肢皮疹基本消退，融合，略高出皮面，无黄染，无出血点。病原微生物检查均为阴性。体温好转，未出现新发皮疹且较前消退，继续予甲泼尼松2 mg/kg治疗，复查凝血指标提示凝血酶原时间24.4 s↑,明显延长，药师建议停用那屈肝素钙，警惕出血倾向，同时生化提示ALT较前升高，胆红素(112 μmol/L)较前明显升高，凝血功能示凝血酶原时间延长，国际标准化比值(INR)2.17,凝血酶原活度(PTA)33.0 %,纤维蛋白原减少，药师建议临床警惕急性肝功能衰竭的发生，加用熊去氧胆酸，密切随访凝血功能和肝功能。
入院第9天(d9):患儿无发热，随访血常规，感染指标均正常，排除感染，停用磷霉素。
入院第12天(d12):患儿无发热，无新发皮疹，复查凝血功能，凝血酶原时间恢复正常，生化提示ALT 72.40 U/L↑,AST 55.40 U/L↑,直接胆红素 13.80 umol/L↑(见图1),钾6.08 mmol/L↑;CRP 0.56 mg/L,血红蛋白90 g/L↓,血小板 966×109/L↑,WBC 10.9×109/L,异常细胞计数未见，PCT<0.04 ng/mL。病情较前好转，感染指标均恢复正常，但血小板进行性升高(966×109/L),予阿司匹林抗血小板治疗。
入院第13天(d13):患儿体温平稳，激素减量，但手心与脚底出现新发皮疹，且d15颜面部皮疹较前增多，继续甲泼尼龙抗炎治疗，d16患儿出现低热37.7 ℃,建议警惕使用激素后继发感染，但患儿无咳嗽、流涕、呕吐、腹泻等症状，查血常规未见异常，生化、铁蛋白、凝血功能均较前明显好转，监测肛温提示正常，因此排除继发感染可能，甲泼尼龙琥珀酸钠减量改为口服。经积极治疗后患儿体温平稳，皮疹消退，无新发皮疹，血常规、PCT、肝肾功能、铁蛋白等指标均较前明显好转，d20予带药出院(见表2),门诊随访，甲泼尼龙片每3天减量1 mg至停药，2周后随访肝功能。期间对患儿进行随访，皮疹没有复发，预后良好。
3 药物治疗分析与用药监护
DIHS发病机制目前尚不明确，与多种因素有关，早期诊断和停用致敏药物对改善患者的预后至关重要[2]。患儿入院后考虑DIHS,排除激素禁忌予糖皮质激素全身治疗、退热、保肝、抗过敏等对症治疗，病情好转出院。对本例患儿的治疗分析和用药监护总结如下。
3.1 退热药选择
患儿高热不退，据患儿病史入院后慎用布洛芬，给予对乙酰氨基酚退热，复查ALT和AST进行性升高，而对乙酰氨基酚可引起婴儿Stevens-Johnson综合征和肝损伤[4,5],考虑肝酶升高与对乙酰氨基酚有关，建议停用。《解热镇痛药在儿童发热对症治疗中的合理用药专家共识》提示，当儿童出现肝功能损害并逐渐加重，出现发热、皮疹等，除病因治疗外，禁用对乙酰氨基酚，必要时可选布洛芬退热[6]。儿童布洛芬不良反应主要累及皮肤、胃肠道系统和全身系统，表现为皮疹、过敏反应、恶心、呕吐等[7],其说明书推荐每次5～10 mg/kg, 超过推荐剂量可引起头痛、倦怠、低血压及皮疹等，该患儿再次使用布洛芬(4.4 mg)未出现新发皮疹，因此建议患儿发热可选择物理降温或布洛芬，并按推荐剂量或遵医嘱用药。
3.2 糖皮质激素治疗
《DIHS诊治专家共识》建议儿童可口服1.5 mg/(kg·d)泼尼松或同等剂量其他糖皮质激素，症状无改善或加重可静脉给予20 mg/(kg·d)甲泼尼龙冲击治疗3 d, 临床和实验室指标稳定后逐渐减量，疗程需延长至数周甚至数月以减少疾病的反复[2],该患儿使用甲泼尼龙2 mg/(kg·d)治疗后发热、皮疹明显好转。因全身皮质类固醇免疫抑制作用而导致病毒再激活进而加重病情，故临床使用仍有争议，但Tohyama M等[8]认为，1周内高剂量皮质激素倾向于通过抑制T细胞的激活来抑制HHV-6的再激活，对巨细胞病毒增殖与起始时间无关。因此治疗DIHS时，应考虑全身皮质类固醇的剂量和时间。激素治疗期间注意补钙和护胃，预防二重感染，随访监测血钾、血钙水平及血常规、肝功能等指标，评估疗效。
3.3 保肝治疗
患儿入院后复查ALT和AST均大于儿童肝损伤标准：ALT或AST>8倍参考值上限(ULN),同时总胆红素>2倍ULN,以及INR>1.5[9];PTA 33.0 %,当进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一[10]。此时继续用对乙酰氨基酚将加重消耗谷胱甘肽，影响肝细胞线粒体功能，导致肝细胞急性坏死，因此予复方甘草酸苷和还原型谷胱甘肽积极的保肝治疗。甘草酸类制剂具有类似糖皮质激素的非特异性抗炎作用而无抑制免疫功能的不良反应，改善受损的肝细胞功能，兼具抗过敏；谷胱甘肽作为非特异性解毒保肝药，在对乙酰氨基酚肝脏代谢中，在谷胱甘肽-S-转移酶的催化作用下与毒性中间代谢产物N-乙酰-对-苯醌亚胺结合使其失活排出体外[11]。患儿胆红素进行性升高，给予熊去氧胆酸利胆，该药可促进内源性胆汁酸的代谢，抑制重吸收，提高胆汁酸和磷脂的含量，改变胆盐成分，从而减轻疏水性胆汁酸的毒性，起到保护肝细胞膜和利胆作用。治疗期间建议不宜同时应用过多同类抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及药物间相互作用，随访监测肝酶、血氨、TBIL和DBIL等指标，停用药物应在ALT、AST恢复正常后开始缓慢减量，逐步停药。
3.4 血液系统治疗
患儿病程中凝血指标异常，给予那屈肝素钙抗凝，凝血指标随访中发现患儿PT明显延长。药师考虑对乙酰氨基酚可减少凝血因子的合成，有增强抗凝血的作用，建议停止使用抗凝药物，并给予新鲜血浆支持治疗，积极治疗后凝血指标恢复正常，而恢复期又出现血小板升高，给予小剂量阿司匹林抗血小板聚集，出院时血小板及凝血指标均恢复正常。药物性肝损伤用药期间应密切监测凝血功能指标(PT和INR),重点观察有无出血倾向的临床症状，同时皮质类固醇对抗凝剂的疗效有影响，需要持续监测患儿凝血功能的变化情况。
4 讨论
患儿病程中出现高热、皮疹、肝功能异常、血液学指标异常，入院后排除感染因素，分析症状的出现均与用药相关，诊断为DIHS。DIHS治疗包括停用致敏药物，全身性糖皮质激素及维持体内环境稳定、保护重要脏器等支持治疗，重症者予血浆置换或免疫抑制剂治疗[2,12]。其中糖皮质激素具抗炎抗过敏作用，可显著改善临床症状及实验室指标[12],早期足量糖皮质激素应用是DIHS治疗的核心，但缺乏循证依据[13],而DIHS导致的并发症，需要多种药物联合对症治疗，因此更加需要临床药师全程参与药学监护。
婴幼儿器官发育不成熟，药物敏感性存在个体差异，用药不当容易引起严重的不良反应。通过对本例患儿的药学监护，药师在临床用药监护中，应从临床角度多方位对患儿病情变化进行分析，如反复高热是医源性还是药源性，建立临床思维，利用自身所掌握的药学知识从药学角度根据病情变化协助调整治疗方案，提供用药建议和药物精细化监护管理，以提高药物治疗的参与度，并为患儿家属提供用药宣教，保障婴幼儿用药安全。
参考文献
[1] 陈伟明，张铮铮，陆国平.药物超敏反应综合征[J].中国小儿急救医学，2019,26(5):321-325.
[2] 中国医师协会皮肤科医师分会变态反应性疾病专业委员会.药物超敏反应综合征诊治专家共识[J].中华皮肤科杂志，2018,51(11):787-790.
[3] 刘聪，许红梅，谭利平，等.儿童药物超敏反应综合征22例临床分析[J].临床儿科杂志，2017,35(7):522-524.
[4] 刘俊保，郝朵.对乙酰氨基酚引起小儿Stevens-Johnson综合征一例[J].中华儿科杂志，2019,57(9):710-711.
[5] 李志玲，刘婷，龚小慧，等.对乙酰氨基酚致婴儿肝损伤1例药学监护并文献复习[J].儿科药学杂志，2018,24(3):34-37.
[6] 万朝敏，徐保平，殷菊，等.解热镇痛药在儿童发热对症治疗中的合理用药专家共识[J].中华实用儿科临床杂志，2020,35(3):161-169.
[7] 许顺贵.我院105例儿童布洛芬不良反应报告分析[J].中国药物警戒，2019,16(3):164-167.
[8] TOHYAMA M,HASHIMOTO K,ODA F,et al.Influence of corticosteroid therapy on viral reactivation in drug-induced hypersen-sitivity syndrome/drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms [J].Journal of dermatology,2020,47(5):476-482.
[9] 中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.药物性肝损伤诊治指南[J].实用肝脏病杂志，2017,20(2):1-18.
[10] 王宇明，于乐成.肝脏炎症及其防治专家共识[J].中华临床感染病杂志，2014,7(1):4-12.
[11] 潘家琪，宋丹军，李鹏旭，等.对乙酰氨基酚肝毒性机制与防治研究新进展[J].中国药理学与毒理学杂志，2014,28(4):618-624.
[12] FERNANDO,SURAN L.Drug-reaction eosinophilia and systemic symptoms and drug-induced hypersensitivity syndrome [J].Australas J Dermatol,2014,55(1):15-23.
[13] 刘聪，许红梅，谭利平，等.儿童药物超敏反应综合征22例临床分析[J].临床儿科杂志，2017,35(7):522-524.
