摘 要：目的研究原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）患者大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）治疗过程中的临床药学实践方法。方法 以1例HD-MTX治疗PCNSL患者为例，临床药师运用药学专业知识主动参与临床治疗，协助医师制定化疗及解救方案，对患者开展药学监护，进行个体化的药学服务，保证患者药物治疗安全、有效。结果患者药物治疗安全、有效，过程顺利。结论临床药师可以在临床药物治疗过程中发挥作用，促进临床药物治疗水平，确保患者用药安全、有效。
关键词：原发性中枢神经系统淋巴瘤; 大剂量甲氨蝶呤; 临床药师; 合理用药; 药学服务;
Clinical Pharmacy Practice of High Dose Methotrexate in the Treatment of Primary Central Nervous System Lymphoma
CHEN Fangfang ZHANG Hongxu
Department of Pharmacy, Xuzhou Tumour Hospital
Abstract：Objective To study the clinical pharmaceutical practice of high dose methotrexate （HD-MTX）in the treatment of primary central nervous system lymphoma (PCNSL). Methods A patient with PCNSL was treated with HD-MTX. The clinical pharmacist actively participated in the clinical treatment with pharmaceutical professional knowledge, assisted doctors to formulate chemotherapy and rescue plans, carried out pharmaceutical care for patients, and provided individualized pharmaceutical care to ensure the safety and effectiveness of drug treatment. Results The drug treatment of PCNSL was safe, effective and smooth. Conclusion Clinical pharmacists can play a role in the process of clinical drug treatment, promote the level of clinical drug treatment, and ensure the safety and effectiveness of drug use.
Keyword：primary central nervous system lymphoma; high dose methotrexate; clinical pharmacist; rational drug administration; pharmaceutical serve;
原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma, PCNSL）是一种临床少见的中枢神经系统恶性肿瘤，其发病率占中枢神经系统肿瘤的2.2%。绝大多数的组织学类型为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），临床主要表现为头痛和呕吐等高颅压症状。PCNSL恶性程度高，具有高度致死性。目前还没有特殊治疗方法，一般采用包括放射治疗、化学治疗及手术治疗在内的综合治疗[1,2]，其中大剂量甲氨蝶呤（high dose methotrexate, HD-MTX, ≥500 mg/m2MTX）是目前治疗PCNSL最基础和有效的药物，可以单药或联合给药，目前临床公认的MTX剂量是3.5 g/m2，每10～21 d使用1次[3]。但HD-MTX治疗时可产生严重不良反应，如肝肾衰竭、骨髓抑制等，常通过亚叶酸钙解救、水化利尿、碱化尿液等措施降低药物不良反应。若治疗、监护不当，会危及患者生命。因此，在使用HD-MTX治疗前后必须严格制订治疗及解救方案和临床药学监护计划。本文通过分析总结1例临床药师参与的PCNSL患者HD-MTX治疗过程，探讨临床药师如何参与临床药物治疗，促进临床药物治疗安全、合理、有效，提高临床药物治疗水平。
1 病例资料
患者，男，68岁。自2019年2月开始无明显诱因出现阵发性头晕不适，起初2~3 d1次，每次持续5～10 min，感双眼视野缩小，伴走路时左手碰物，后症状逐渐加重。行头颅MRI检查示：右侧枕顶叶肿瘤；查胸部CT和上腹部CT示：肝硬化、脾大，双肺间质性改变，肺气肿。2019年12月11日在全麻下行“开颅肿瘤切除+硬膜修补+颅骨复位固定术”。术后病理示：考虑弥漫大B细胞性淋巴瘤，非生发中心型。术后恢复可。为行进一步术后辅助治疗于2020年1月12日再次入院。
体格检查：无特殊。实验室检查：血常规、肝脏功能、肾脏功能检查无特殊。尿常规示：尿pH=5.0；乙肝五项及HBV-DNA定量：HbsAg 0.18 ng/mL，HbeAg 0.36 PE IU/mL，HbcAb 2.49 PE IU/mL，HBV-DNA 3.45E+6 IU/mL。入院诊断：右侧枕顶叶弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性乙型病毒性肝炎、肝炎后肝硬化。
2 药物治疗经过
患者入院后完善相关检查，排除禁忌后给予“利妥昔单抗600 mg d1 + HD-MTX 4.0 g d2 + 替莫唑胺150 mg d4～8”方案进行第一周期化疗，同时予亚叶酸钙解救、抑酸护胃、止吐、降酶保肝、水化利尿、碱化尿液等治疗。根据入院复查乙肝五项及HBV-DNA定量结果，临床药师建议在化疗开始前给予患者使用恩替卡韦0.5 mg 1次/d（qd）抗病毒治疗，预防乙肝再激活，同时建议进行MTX血药浓度监测，以便及时调整解救方案，医生采纳建议。2020年1月14日给予MTX 4 g化疗，化疗期间未见明显消化道反应，出现Ⅱ°骨髓抑制，予升白细胞治疗。2020年1月25日MTX血药浓度为0.01μmol/L，无明显不适，患者出院。
3 药学监护
临床药师利用自己丰富的药学专业知识，分析HD-MTX治疗可能产生严重的毒性反应，包括肝脏损伤、肾脏衰竭、骨髓抑制、黏膜毒性等，对患者提供全程化药学监护，协助医师及时采取解毒措施，保障患者用药安全、有效。
3.1 MTX血药浓度监测
根据《大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救疗法治疗恶性肿瘤专家共识》[4]，HD-MTX给药后的目标血药浓度是24 h：5.0～10.0μmol/L、48 h：0.5～1.0μmol/L、72 h：<0.1μmol/L，因此，患者使用HD-MTX时，通过对MTX血药浓度监测能够在达到有效治疗浓度的同时及时进行亚叶酸钙的解救，保证治疗的有效性和安全性。
患者入院后完善相关检查，排除禁忌后于2020年1月14日首先给予MTX 4 g。患者化疗期间，临床药师动态监测MTX的血药浓度。患者MTX用药后48、72、96、120、144、168 h监测MTX血药浓度分别为0.263 3、0.176 2、0.148 6、0.131 0、0.124 1、0.009 4μmol/L，发生消除延迟现象。
根据血药浓度和患者临床表现变化，临床药师协助临床医师精准把握好亚叶酸钙的解救时机、解救剂量，及时采取并动态调整解毒措施，包括充分水化利尿、碱化尿液（pH>7.0）、使用亚叶酸钙解救等措施，患者安全完成本次化疗，保障了患者用药安全、有效。
3.2 MTX用药后肝肾毒性监测
HD-MTX治疗可以产生严重的肝肾毒性。因此，在HD-MTX化疗时需要密切患者监测生化指标变化，及时调整解救方案，必要时给予保肝、水化利尿等支持治疗。患者HD-MTX化疗期间根据生化指标变化，给予异甘草酸镁、还原性谷胱甘肽降酶保肝、水化利尿等治疗措施，患者没有出现明显的肝肾损害。
3.3 MTX用药后血液毒性监测
HD-MTX治疗可以产生严重的骨髓抑制。因此，在HD-MTX化疗时需要密切监测患者血液指标变化，及时调整解救方案，必要时给予升白等支持治疗。临床医师在患者MTX用药后12 h拟给予患者重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF，吉粒芬）250μg，皮下注射，预防骨髓抑制。医嘱用药时间为化疗后24 h内。rhG-CSF给药时间和化疗间隔太短，致使患者骨髓池中白细胞过早大量释放入外周血，由于迅速分化的造血细胞对化疗药敏感，既有大量中性粒细胞遭杀灭，会影响rhG-CSF的效果，使患者骨髓存储能力下降，不利于化疗后血象恢复。临床药师建议MTX用药24 h后再给予升白，医师采纳建议。用药24 h后，复查血常规，白细胞（WBC）2.1×109/L，粒细胞绝对计数（ANC）1.1×109/L，提示Ⅱ°骨髓抑制，给予长效升白药物聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子；用药48 h后，复查血常规，WBC 4.3×109/L，ANC 2.5×109/L，好转。
3.4 MTX用药后消化道反应
根据抗肿瘤药物致吐性分级，MTX≥250 mg/m2属于中度催吐危险，呕吐发生率为30%～90%，但结合患者合并焦虑、体力状况差、晕动病等因素，该患者呕吐风险升级为高致吐风险级。
根据《肿瘤治疗相关呕吐防治指南》（2019版）[5]推荐，高致吐性化疗方案推荐在化疗前采用三药联合方案预防，首选五羟色胺受体拮抗剂、地塞米松和P物质受体拮抗剂的联用方案（1类证据）。由于阿瑞匹坦等NK-1受体拮抗剂属于新型止吐药，需要自费且价格昂贵，从药物经济学出发，临床药师建议使用沙利度胺代替NK-1受体拮抗剂。临床医师采纳临床药师建议，用利度胺代替NK-1受体拮抗剂。
临床医师在选用五羟色胺受体拮抗剂时，给药方案为“0.25 mg静脉滴注（ivgt ）qd d1～3”，临床药师认为帕洛诺司琼半衰期较长（达40 h），对化疗诱发的急、慢性呕吐均有效，隔日给药较为合理，重复用药，药物疗效不一定增加，但由于体内药物蓄积，可能会诱发或加重帕洛诺司琼本身的不良反应，故本病例帕洛诺司琼用法用量不合理，给药频率偏高，建议隔日给药。临床医师采纳药师建议。
该患者采用沙利度胺+帕洛诺司琼+地塞米松三联方案预防化疗所致呕吐，化疗期间没有发生严重恶心呕吐，止吐方案合理有效。
3.5 用药宣教
临床药师为患者详细解释化疗方案、化疗可能会发生的不良反应以及注意事项，普及健康知识，规避不良反应；注意鼓励患者，树立生存目标，提升治疗信心，减少疑虑，提高依从性，保障治疗顺利完成。在患者MTX化疗期间，临床药师对患者进行用药教育，告知患者避免进食可导致尿pH值明显下降的食物及饮料，多喝水，使MTX肾脏浓度下降，规避结晶形成，促进排泄，减轻毒性。
临床药师还对患者进行了出院健康及安全用药宣教，告知患者化疗药物会导致骨髓抑制和肝肾功能损害，出院后3～4 d至门诊复查血常规，1周后复查血常规及生化。若白细胞低于2×109/L，至附近医院皮下注射rhG-CSF；若肝肾功能异常，请及时联系主治医生进行保肝治疗。
4 讨论
4.1 恶性肿瘤患者在化疗前是否需要常规筛查乙肝以及预防性抗乙肝病毒治疗
文献报道[6]，20%～50%伴有慢性乙肝病毒感染的恶性肿瘤患者在接受抗肿瘤治疗过程中，出现了不同程度的乙型病毒再激活，严重者可以出现急性肝功能衰竭甚至死亡。
由于抗肿瘤治疗导致患者骨髓抑制，破坏机体免疫功能，可使潜伏的乙肝病毒重新激活，再激活率可高达70%，乙肝病毒再激活后引起的肝功能损害往往会较重，甚至危机生命，病死率达13%[7]。
该患者既往乙肝并没有规律治疗及监测，有可能处于活跃期，HBV再活动危险性很高，尤其使用利妥昔单抗和激素时，因此，临床药师建议医生对患者进行乙肝五项和HBV DNA检测。2020年1月12日患者乙肝指标结果：HBsAg(-)，HBsAb(-)，HBcAb(+)，HBV-DNA 3.45E+6 IU/mL。临床药师建议患者化疗期间口服恩替卡韦0.5 mg qd预防乙肝再激活，临床医师采纳建议。
4.2 患者MTX血药浓度监测的必要性
小剂量MTX化疗由于不能通过血脑屏障，颅内血药浓度低，疗效差，甚至无效，且易产生耐药性，因此，临床常用HD-MTX（≥500 mg/m2）进行化疗，由于MTX治疗窗窄，有效浓度与中毒浓度十分接近；MTX代谢酶存在基因多态性[8]，不同个体体内消除差异较大，疗效和毒副反应有所差异。相关研究指出[9,10]，MTX对于同一患者在不同时期都有可能出现较大的代谢差异，代谢差异直接导致MTX在体内蓄积程度，有些患者会出现消除延迟现象，多数研究将MTX的消除延迟定义为C24h≥10.0μmol/L、C48h≥1.0μmol/L、C72h≥0.1μmol/L，发生消除延迟的患者，其不良反应发生率都比正常消除者高；同时，HD-MTX治疗可以产生肝脏损伤、肾脏衰竭、骨髓抑制等严重的毒性反应，解救剂使用不及时或剂量不足，对于正常细胞的损伤将不可逆转；解救剂使用过量，也将大幅影响MTX的效果，影响化疗效果[11,12]。因此，在HD-MTX化疗时通过持续监测MTX的血药浓度，动态反映个体的疗效和毒副作用与剂量效的关系，及时采取解毒措施，包括给予亚叶酸钙、充分水化利尿、碱化尿液（pH>7.0），尽早尽快地降低血药浓度，保证患者安全、有效用药。
因此，临床上常规监测用药后24、48、72 h的甲氨蝶呤浓度，根据MTX血药浓度，及时调整解救，保证患者化疗过程顺利。
4.3 HD-MTX治疗期间水化与碱化
HD-MTX方案对尿量和尿液pH值都有严格要求。成年人HD-MTX输注期间要求每日尿量至少2 000～3 000 mL/m2，如果每日尿量不足2 000 mL/m2，会显著减少MTX排泄[4]。临床药师建议水化液体总量每日2 500～3 500 mL/m2，至少于MTX静滴前12 h就开始水化，并持续至MTX静滴结束后24～48 h，通过水化达到合适的尿量和尿液pH值。临床医师采纳建议。
MTX呈弱酸性，主要通过肾脏排泄，在碱性尿液（pH>7.0时）中呈解离状态，易于清除，而在酸性条件（pH<5.5时）下则易于在肾小管形成结晶，影响排泄[4]。因此，在使用MTX化疗时，应重视患者尿液的pH值，如偏酸性应加强碱化尿液。推荐尿液pH值7～8[4]。建议使用碳酸氢钠注射液碱化尿液，每升水化液体中含5%碳酸氢钠注射液65～80 mL。尿液pH可采用pH试纸或尿常规监测，尿常规比pH试纸准确但pH试纸简便易行。若尿液pH下降至6.5，建议每日另外补加5%碳酸氢钠注射液20 mL/m2；若下降至6，则每日另外补加5%碳酸氢钠注射液40 mL/m2[4]。临床医师采纳建议。
本例患者MTX用药后48、72 h监测MTX血药浓度分别为0.263 3、0.176 2μmol/L，发生消除延迟现象。患者化疗当天尿液的pH为5.0，认为化疗当天尿液的pH值是引起此次MTX消除延迟的可能原因。进食导致尿pH值下降的食物等可能导致MTX的消除延迟。文献报道[13]MTX化疗期间食用偏酸性食物会使MTX消除延迟。住院期间患者未有特殊饮食情况，但2020年1月15日尿pH监测显示患者尿pH 6.0，考虑与患者水化量不足有关，尿液酸性可能影响MTX消除。建议临床医师增加患者水化量，同时对患者进行用药教育，告知患者避免进食可导致尿pH值明显下降的食物及饮料。
4.4 CF解救方案
由于MTX体内消除个体差异很大，应根据患者血药浓度监测情况给予个体化解救方案[14]。亚叶酸钙的半衰期为4～6 h，提高亚叶酸钙解救效率的方法通常为每次增加解救的给药剂量[4]。本例患者亚叶酸钙解救剂量为12～15 mg/m2，6 h/次，共12次。
临床药师对患者开展药学监护具有重要意义。本例用药过程中临床药师对患者住院期间的用药进行全程药学监护，对患者MTX血药浓度进行动态监测，根据血药浓度，协助临床医师及时调整解救措施及方案；协助医师优化了止吐方案；及时纠正了化疗过程中rhG-CSF和帕洛诺司琼不合理使用；对患者及家属进行用药宣教，告知水化利尿的重要性。现患者化疗已结束，无明显不适。查血常规无明显骨髓抑制，肝肾功能基本正常，无其他不适，并进行出院用药宣教，让药物最大限度发挥作用，减少不合理用药，提高生活质量，药学监护是成功的。
编辑：朱蓓
参考文献
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