王进博 陈广耀
国家市场监督管理总局食品审评中心(国家中药品种保护审评委员会)
摘 要：
2020年1月，国家药监局发布了《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，以指导未来用于药物研发和审评决策的真实世界研究（RWS）开展。该指导原则对开展保健食品的RWS有重要参考价值。本文通过对该指导原则核心内容的解读，同时结合RWS与保健食品干预措施的共通点进行分析，初步探讨将RWS支持保健食品监管决策的应用，以期为进一步推动RWS应用于保健食品领域提供参考。
关键词：
真实世界研究 真实世界证据 保健食品 国家药品监督管理局
Value of real world evidence for health food research & development and evaluation
WANG Jinbo CHEN Guangyao
Food Review Center of State Administration for Market Regulation (National Review Committee on the protection of Chinese traditional Chinese Medicine);
Abstract：
In January 2020, the State Food and Drug Administration issued the guiding principles of real world evidence supporting drug research & development(R&D) and evaluation(Trial) to guide the development of real world study(RWS) for drug R&D and review decision-making in the future. This guideline has important reference value for developing RWS of health food. Based on the interpretation of the core content of the guiding principles, combined with the common points of RWS and health food interventions, this paper preliminarily discusses the application of RWS to support health food regulatory decision-making so as to provide references for further promoting the application of RWS in the field of health food.
Keyword：
Real world study; Real world evidence; Health food; National drug administration;
真实世界研究（real world study,RWS）的提法可追溯至50多年前，1967年Botts与Edlavitch[1]提出临床试验的研究设计与真实环境可能存在差异。20世纪90年代中期，Kaplan等[2]在公开发表的学术论文中明确提出了RWS的概念。21世纪以来，RWS逐渐兴起。2016年美国通过《21世纪治愈法案》[3]，该法案鼓励美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration,FDA）在医疗产品的审评和监管决策中纳入真实世界证据（real world evidence,RWE）。2017～2019年，美国FDA先后发布了《真实世界证据计划的框架》等一系列文件[4-7]。我国学者对于RWS也进行了诸多探讨[8-12]。2020年1月，国家药监局发布了《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》（以下简称“指导原则”）[13]，以指导未来用于药物研发和审评决策的RWS开展。
“指导原则”指出，随机对照试验（randomized controlled trial,RCT）一般被认为是评价药物安全性和有效性的金标准，但RCT有其局限性，其研究结论外推于临床实际应用时面临挑战，如严苛的标准使得试验人群不能充分代表目标人群、所采用的标准干预与临床实践不完全一致、有限的样本量和较短的随访时间导致对罕见不良事件探测不足等，而RWS可在一定程度上弥补其不足，同时《指导原则》指出RWS用于支持药物监管决策，涵盖上市前临床研发及上市后再评价等多个环节。相较于药品，保健食品没有临床医生的指导，完全依靠自主选择，因此保健食品上市前的研究结论外推于人群使用实际时会面临更大的挑战，不仅试验人群更不能充分代表目标人群，且所采用的标准干预与实际应用差别更大，同时由于保健食品无食用期限，上市前有限的样本量和较短的随访时间对食用人群不良感受的探测更加不足，而RWS可在相当程度上对此进行弥补，因此保健食品上市后技术评价更应重视RWS。
本文将基于“指导原则”的核心内容，分析RWS对保健食品研发、审评的意义与价值。
1“指导原则”要点分析
1.1 RWS的相关定义
“指导原则”是国内政府层面发布的第一个如何利用RWE支持药物研发与评价的指导文件，主要用于支持药物监管决策和以临床人群为研究对象的RWS。“指导原则”首先明确了真实世界数据（real world data,RWD）、RWE和RWS的概念。RWD是指来源于日常所收集的各种与患者健康状况和/或诊疗及保健有关的数据，并非所有的RWD经分析后都能成为RWE，只有满足适用性条件的RWD才有可能产生RWE。RWE是指通过对适用的RWD进行恰当和充分的分析所获得的关于药物的使用情况和潜在获益-风险的临床证据，包括通过对回顾性或前瞻性观察性研究或实用临床试验等干预性研究获得的证据。RWS是指针对预设的临床问题，在真实世界环境下收集与研究对象健康有关的数据（RWD）或基于这些数据衍生的汇总数据，通过分析，获得药物的使用情况及潜在获益-风险的临床证据的研究过程。
1.2 RWD的来源和适用性
“指导原则”梳理了国内RWD的潜在来源，包括但不限于卫生信息系统、医保系统、疾病登记系统、前瞻性研究设计中主动收集的反映患者健康状况的数据等。并非所有的RWD经分析后都能成为RWE，只有满足适用性的RWD才有可能产生RWE。RWD的适用性主要从数据相关性和可靠性两方面进行评估。相关性主要是评估RWD是否与所关注的临床问题密切相关；可靠性主要从数据的完整性、准确性、透明性和质量保证方面进行评价。
1.3 RWE支持药物监管决策
RWE用于支持药物监管决策，涵盖了上市前临床研发以及上市后再评价等多个环节，包括为新药注册上市提供有效性和安全性证据、为已上市药物的说明书变更提供证据、为药物上市后要求或再评价提供证据等。针对我国特有的名老中医经验方、中药医疗机构制剂的人用经验总结与临床研发，“指导原则”提出了采用RWS与随机临床试验相结合的研发策略，为此类中药的临床评价提供了参考。此外，RWE还可以用于指导临床研究设计与精准定位目标人群等。
1.4 RWS的基本设计和RWE的评价
RWS的基本设计包括实用临床试验、使用RWD作为对照的单臂试验和观察性研究等。相较于RCT,RWS的统计分析中需要特别注意对混杂效应的控制或调整，以避免得出有偏倚的效应估计。RWE评价应遵循两个主要原则：(1) RWE是否可以支持需要回答的临床问题；(2)已有的RWD是否可以通过科学的研究设计、严谨的组织实施及合理的统计分析得到所需的RWE。
2 RWS对于保健食品研发与审评的意义
2.1 保健食品干预与RWS的契合性
保健食品干预的长期食用特点、真实使用情况和追求的价值理念与RWS的评价方法、评价理念具有契合性。
2.1.1 保健食品长期食用史与RWS的契合性
保健食品是指声称并具有特定保健功能或以补充维生素、矿物质为目的的食品。即适用于特定人群食用，具有调节机体功能，不以治疗疾病为目的，并且对人体不产生任何急性、亚急性或慢性危害的食品[14]。而且所用原料往往有长期使用历史，有大量文献记载其功能[15]。2002年，原卫生部公布了来源于药典的51号文，其中《既是食品又是药品的物品名单》和《可用于保健食品的物品名单》明确了保健食品主要的原料使用范围[16]，因此保健食品与我国传统养生理论的“食疗、食补”同宗同源，各原料多有长期的食/药用历史，其组方也多源于长期食/药用史的经验总结。2018年，国家中医药管理局发布的100个《中医古代经典名方》[17]中有半夏厚朴汤、当归补血汤等33个符合保健食品的组方[18]就很好地印证了这一点。因此，从本质上来说，保健食品干预措施就是从RWD中诞生的RWE，只不过这类RWE并未经过系统严格的评估，中间可能有大量的混杂因素。如何将这些RWE从低质量提升到高质量，则是当今保健食品研究者应当关注的问题。
2.1.2 保健食品真实食用情况与RWS的契合性
药品的使用有临床医生/药师的指导，而保健食品的使用基本靠消费者自主选择，虽然保健食品不以治疗疾病为目的，但确实很多患者也在使用，同时由于保健食品无明确食用期限限制，导致保健食品的真实干预情况非常复杂，远远不是纳排标准严苛、样本量有限和随访时间较短的RCT能够完全概括的。而RWS的数据来源于真实临床实践环境，通常是一个开放的项目，没有严苛的受试者入选条件，可包含所有受试者的用药/食用信息。两者在研究非线性现象、多维度考虑问题等方面是契合的。
2.1.3保健食品价值理念与RWS评价理念的契合性
根据GB 16 740-2014《食品安全国家标准保健食品》[14]中的保健食品定义，我国保健食品定位为膳食补充剂和声称特定保健功能的食品两类。保健食品的价值理念是养生保健，以追求长期保持或改善身体的健康（生理、心理和社会适应的良好状态）为目的。RWS评价理念着眼于药物长期风险效益的评价。两者具有高度的契合性。
2.2 RWE支持保健食品监管决策
2.2.1 RWE应用于保健食品原料目录与保健功能目录制修订
2019年10月1日施行的《保健食品原料目录与保健功能目录管理办法》[19]规定了“除维生素、矿物质等营养物质外，纳入保健食品原料目录的原料应当符合下列要求：具有国内外食用历史，原料安全性确切……”、“纳入保健功能目录的保健功能应当符合下列要求：……以补充膳食营养物质、维持改善机体健康状态或者降低疾病发生风险因素为目的……以传统养生保健理论为指导的保健功能，符合传统中医养生保健理论……”和“……国家市场监督管理总局组织对保健食品原料目录中的原料/保健功能目录中的保健功能进行再评价……”。根据不同原料/保健功能的特征、应用历史、目标人群、健康获益、安全性和其它相关因素等，可通过RWS获得原料保健功能和安全性信息，为保健食品原料目录与保健功能目录制修订提供证据支持。
2.2.2 RWE应用于保健食品上市后技术评价
基于上市前证据获批的保健食品，通常由于食用人群数量较少、研究时间较短、试验对象入组条件较严格、干预标准化等原因，存在安全性信息有限、功能结论外推不确定、食用方案未必最优、经济学效益缺乏等不足，需要利用RWS对保健食品在真实使用实践中的功能、安全性、使用情况，以及经济学效益等方面进行更全面的评估，并不断根据RWE做出决策调整。根据“指导原则”，RWE可为药物上市后要求或再评价提供循证证据。2019年国家新一轮机构改革完成后，市场监管总局食品审评中心增加了保健食品上市后技术评价职能，但目前可用的证据源较少，急需通过RWS扩展证据源。
2.2.3 RWE应用于特定保健食品原料的安全性评价
部分保健食品原料除上市前的安全性评价外，需要更高质量的证据支持其安全性，比如：含蒽醌类物质的原料，可重点监测肝肾损害；有不良反应报道的原料，可重点关注相关不良反应；植物提取物类原料，可重点关注提取方式和标准不一导致的物质基础变化可能引起的安全性问题；保健食品新原料，可重点关注广泛人群食用时可能存在的安全性风险。
2.2.4 RWE应用于精准定位保健功能
部分适宜人群较宽泛的保健功能产品，如增强免疫力、缓解体力疲劳、抗氧化、通便等，可结合产品特点，精准定位保健功能并进一步明确适宜人群和不适宜人群等。根据“指导原则”，RWE可用于精准定位目标人群。例如，上市前因样本量有限，往往在研究计划中无法顾及亚组效应，使得潜在的健康获益应答者或具有不良感受的高风险人群的重要信息不能充分体现，从而导致目标人群失准。由于RWD往往包含不同类型的大数据，通过详尽分析，可以充分考察不同亚组的健康获益和风险，进而得到更精准的目标人群定位。
2.2.5 RWE为新产品注册上市提供功能性和安全性证据
根据产品配方、保健功能、适宜人群、安全性和其它相关因素等，可通过RWS获得产品的保健功能和安全性信息，为新产品注册上市提供支持性证据。根据“指导原则”，RWS可用于名老中医经验方、中药医疗机构制剂的人用经验总结与临床研发。保健食品原料往往有食用历史，可参照“指导原则”，在配方固定、生产工艺路线基本成型的基础上，可尝试将RWS与RCT相结合，运用“指导原则”中RWS的基本设计和RWE的评价理念，探索人体试食研究的新路径。
3 挑战与展望
3.1 RWE应用于保健食品监管决策的挑战
3.1.1 RWD来源的局限性
“指导原则”中提到的10种RWD常见来源，保健食品相关研究也可以采用，但“指导原则”中提到的数据来源主要针对药品，保健食品RWD的数据来源仍需扩展。比如，国家保健食品管理部门可探讨建立基于保健食品销售体系的产品上市后人群食用信息收集系统，系统呈报信息可作为RWD数据来源之一；产品持有人或社会各研究机构等为各种研究目的收集的人群食用信息数据库也可作为RWD数据来源之一。
3.1.2 RWS的固有局限性
任何一种研究设计都有其自身的局限性，RWS也不例外。首先，是试验数据的复杂性。RWD的多元性尽管带来了数据丰度的提升，但是同时也引入了大量的混杂偏倚，保健食品的RWD更是涵盖了关于产品功能组分日常暴露水平不一、食用人群相对复杂、标准不一、合并使用等混杂数据。因此，保健食品RWS的结果必须通过合理的统计分析进行处理校正和敏感性分析，从而准确估计保健食品在真实世界的安全性和保健功能。其次，大数据平台的使用方式。大数据平台是药品RWS开展的主要依托平台，保健食品RWS也不例外，但是大数据平台并非万能，诸如日常暴露水平、生活方式、健康宣教等信息往往不会在数据平台中记录，即便收集了相关信息，也难以实现数据标准的统一性，这些不可测的混杂因素在一定程度上限制了数据平台的使用。
3.1.3 RWS成本的局限性
RWS的成本相对昂贵，保健食品企业是否愿意投入是制约其应用的一个关键问题。RWS需要大量的研究样本，甚至多中心，收集数据难度高，需要相对较长的临床观察期和随访期，工作量庞大，而国内多数保健食品企业规模较小，能否有足够的资源支撑RWS是一个问题。另外应用RWS进行上市后技术评价、精准定位保健功能、特定原料的安全性评价等对多数企业来说投入多产出慢，也会影响RWS的应用。因此需要保健食品管理部门从政策层面给予鼓励和支持，明确相关研究的指导原则、评价方法、评价标准、结果运用等，引导企业进行相关研究。
3.2 RWE应用于保健食品监管决策的展望
“指导原则”为当前的保健食品审评审批体系和保健食品研发流程提供了一个新的思路。在国家政策层面，推行RWS不仅有助于提升保健食品原料目录与保健功能目录制修订速度，还可为新产品研发和上市后技术评价提供证据。对于保健食品而言，RWS能够植根于保健食品真实食用环境，其产出的RWE可更有力地佐证保健食品干预措施的安全性和保健功能，RWS的推行可以为保健食品特定原料安全性和精准定位保健功能提供证据支持，也可最大限度地保留占保健食品总数70%以上的中药组方保健食品的养生保健理论特征。通过全面认识和理解RWD和RWE，并依托现代化电子数据平台、大数据、区块链等先进技术和理念，有助于突破保健食品的研发瓶颈，推动保健食品产业发展，为健康中国做出更大贡献。当前我国系统性开展使用RWE支持保健食品监管决策的工作尚处于起步阶段，本文仅进行了初步探讨，尚需更多的学者关注并研究此项工作。
参考文献
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