淋巴细胞治疗UHA临床效果的循证医学

［摘要］目的：对国内采用淋巴细胞主动免疫疗法治疗不明原因的习惯性流产（ＵＨＡ）的临床效果进行评价。方法：通过电子和手工检索收集的临床研究文献，根据循证医学方法建立纳入和排除标准，采用Ｒｅｖｍａｎ４．２软件对符合条件的所有研究结果进行Ｍｅｔａ分析。结果：在１７０篇关于淋巴细胞主动免疫治疗ＵＨＡ的研究文献中，有１９篇文献符合纳入标准，文献中包括２８４８例研究对象；淋巴细胞主动免疫治疗ＵＨＡ的Ｍｅｔａ分析表明，相对危险度（ＲＲ）为０．２７，９５％可信区间为０．２０～０．３６。结论：淋巴细胞主动免疫疗法可有效降低ＵＨＡ的发生风险。

［关键词］淋巴细胞主动免疫；不明原因的习惯性流产；循证医学

不明原因的习惯性流产（ｕｎｅｘｐｌａｉｎｅｄｈａｂｉｔｕａｌａｂｏｒｔｉｏｎ，ＵＨＡ）是指发生３次或３次以上妊娠不足２８ｗ、胎儿体重不足１０００ｇ、且自行终止妊娠的现象，是妊娠期妇女常见的并发症之一，在育龄妇女中的发生率约为１％〔１〕。ＵＨＡ的发生除与遗传基因缺陷、生理解剖结构异常、内分泌异常、感染、不良习惯等诸多因素有关，另有５０％～６０％原因尚不清楚〔２〕。近年来随着生殖免疫学研究的深入，人们逐渐重视免疫因素与ＵＨＡ的关联，并将其归结为自身免疫型和同种免疫型２类。封闭抗体（ＢＡ）缺乏即属于同种免疫因素，是ＵＨＡ的重要原因之一。淋巴细胞主动免疫是临床对于封闭抗体缺乏较为常用的治疗手段，但目前尚未见大数据的研究文献采用循征医学方法对其治疗效果进行Ｃｏｃｈｒａｎｅ系统评价的报道，本研究对我国１９９０年至今采用淋巴细胞主动免疫治疗ＵＨＡ的临床研究文献进行循证医学分析，为评价其临床效果提供客观依据。

１资料与方法

１．１研究对象文献检索以“淋巴细胞”、“免疫治疗”和“习惯性流产”为检索词，在中国知网、维普数据库和万方数据库中检索国内公开发表的淋巴细胞主动免疫治疗ＵＨＡ的研究文献，检索期限为１９９０—２０１５年，并手工检索近５年国内公开发行的９种妇产医学专业核心期刊的相关文献，通过阅读摘要和全文对文献进行筛选。１．２方法文献的纳入和排除标准根据循证医学方法建立文献的纳入和排除标准对文献进一步筛选。纳入标准：①文献属于采用淋巴细胞主动免疫疗法治疗ＵＨＡ的临床研究；②属于随机对照研究，同期比较２种或多种干预措施；③以是否使用淋巴细胞主动免疫作为干预措施区分实验组和对照组，对照组为空白对照或其他常规干预措施；④研究对象为有习惯性流产史的育龄妇女；⑤组间均衡性较好，具有可比性；⑥有明确的诊断及疗效评价标准。排除标准：①失访率超过２０％；②文献不能提供有效数据用于综合分析。１．３统计学分析采用Ｒｅｖｍａｎ４．２软件对淋巴细胞主动免疫疗法治疗ＵＨＡ的临床研究文献进行统计分析。采用相对危险度（ｒｅｌａｔｉｖｅｒｉｓｋ，ＲＲ）分析，并以９５％可信区间（ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅｉｎｔｅｒｖａｌ，ＣＩ）表示。采用χ２检验各研究间的异质性，当各研究间有统计学同质性时（Ｐ≥０．０５），采用固定效应模型（ｆｉｘｅｄｅｆｆｅｃｔｓｍｏｄｅｌ）作Ｍｅｔａ分析；当各研究间存在统计学异质性时（Ｐ≤０．０５），采用随机效应模型（ｒａｉｌ－ｄｏｍｉｚｅｄｅｆｆｅｃｔｓｍｏｄｅｌ）作Ｍｅｔａ分析。采用“漏斗图”来反映潜在的出版偏倚，以实验的样本量对其ＲＲ效应量大小作图，若图形对称，表明不存在发表偏倚的影响；若图形不对称，提示存在发表偏倚〔３〕。

２结果

通过电子和手工检索，共检索到１７０篇关于淋巴细胞主动免疫疗法治疗ＵＨＡ的临床文献，其中符合纳入标准的文献为１９篇，文献纳入率为１１．２％。２．１纳入文献的基本特征纳入研究的１９篇文献共包括了研究对象２９３２例，其中有效数据２８４８例，研究平均样本量为１５０名受试对象。所采取的干预措施包括异源淋巴细胞免疫联合ＩＶＦ－ＥＴ治疗（１篇）、主动免疫干预联合黄体支持治疗（５篇）、异源淋巴细胞主动免疫治疗（６篇）、主动免疫治疗不明原因反复自然流产疗效的循证医学评价（１篇）、对照组为采用黄体支持疗法的文献（４篇）、对照组为采用丙种球蛋白免疫疗法的文献（５篇）.２．２纳入文献的实验方法学质量评价１９篇文献验均采用随机分组，但未描述具体随机方法，且未交代分配隐藏情况；１９篇文献都未采用盲法评价疗效；仅２篇文献报道了退出或失访情况，但都未明确描述受试者退出或失访的原因，且未说明是否进行了意向性处理分析。２．３淋巴细胞主动免疫治疗ＵＨＡ的Ｍｅｔａ分析对１９篇文献的异质性检验表明，各研究资料间的异质性差异有统计学意义（Ｐ＝０．０２），因此采用随机效应模型作Ｍｅｔａ分析。Ｍｅｔａ分析结果（图１）表明，ＲＲ为０．２７，９５％ＣＩ为０．２０～０．３６，即采用淋巴细胞主动免疫疗法后ＵＨＡ的再发风险是未采用该治疗方案的０．２７倍；森林图中菱形图案完全在垂直线左侧［ＲＲ的置信区间为（０．２０，０．３６）］，说明淋巴细胞主动免疫疗法是有效的。淋巴细胞主动免疫疗法治疗ＵＨＡ的研究文献潜在出版偏倚的漏斗图分析（图２），可见ＲＲ效应量的图形对称，说明不存在发表偏倚。

３讨论

生殖免疫学研究认为，妊娠属于同种异体移植，但不同于移植免疫学的是，在组织或器官移植时一旦被受体的免疫机制识别，便会受到排斥；胚胎则相反，只有被受体的免疫机制识别时才会被接纳，才能维持正常妊娠〔２３〕。正常孕妇血浆中存在一种可封闭同种抗原刺激的淋巴细胞产生巨噬细胞移动抑制因子，即封闭抗体。封闭抗体可通过与细胞膜表面相应抗原结合，或通过与相应可溶性抗原（如变应原）结合，阻止Ｔ细胞受体对该抗原的生物学效应。当封闭抗体水平较低或缺失时，妊娠过程中则无法阻断母体细胞毒性Ｔ细胞对胚胎发动免疫攻击，继而造成流产，而孕妇血清中ＢＡ水平面则可能与其自身免疫功能异常有关〔２４〕。对于此类因素引起的ＵＨＡ，目前主要的治疗方法有主动免疫和被动免疫２种，其中淋巴细胞主动免疫疗法是现阶段治疗ＵＨＡ最普遍、疗效最显著的方法之一，又可分为夫源淋巴细胞免疫和异源淋巴细胞免疫。本次研究搜集了１９９０年以来国内使用淋巴细胞主动免疫治疗ＵＨＡ的相关研究文献１７０篇，通过循征医学方法进行Ｃｏｃｈｒａｎｅ系统评价，有助于克服单个研究必然存在的偏倚，从而为ＵＨＡ预防决策提供客观的参考依据。系统评价是采用流行病学严格评价文献的原则和方法，筛选出符合质量标准的文献，进行定性或定量合成（Ｍｅｔａ分析），得出综合可靠的结论，因此单个纳入研究质量的高低直接影响Ｍｅｔａ分析的成败。本次研究查阅的文献符合随机、对照原则的文献数量不多，且均未就随机方法的分配情况进行说明，同时未找到符合双盲原则的研究文献，因此从循证医学研究的严谨性出发，国内关于该类研究的文献质量仍有待提高。本文纳入的研究文献中对照组采用的干预措施差异较大，包括采用黄体支持疗法、采用丙种球蛋白免疫疗法、空白对照或对照未详细说明等几种类型，经统计学分析：采用丙种球蛋白免疫疗法的妊娠成功率显著高于其他几种对照组（Ｐ＜０．０５），与单个研究报道的结果一致；对５篇以丙球疗法作对照组的文献数据进行综合统计分析，结果丙球疗法与观察组之间差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５），与刘婷婷等〔１５〕单个研究报道的结果不一致；综合统计所纳入文献中夫源性和异源性２种主动免疫疗法的妊娠成功率未见显著差异（Ｐ＞０．０５），与单个研究报道的结果一致。本研究结果表明，淋巴细胞主动免疫疗法治疗ＵＨＡ的相对危险度为０．２６，可有效降低ＵＨＡ的发生风险。值得注意的是，淋巴细胞主动免疫疗法在治疗前应按照临床输血相关要求，严格对供方和受方进行病毒抗原及不规则抗体检查〔２５－２６〕，以降低感染和不良反应的发生风险。

参考文献

［１］罗丽兰．生殖免疫学［Ｍ］．武汉：湖北科学技术出版社，１９９８：８３－８５．

［２］乐杰．妇产科学［Ｍ］．６版．北京：人民卫生出版社，２００４：８９－８９．

［３］李彩，郝玉庆，周学东．我国局部使用氟化物防龋效果的循证医学分析［Ｊ］．牙体牙髓牙周病学杂志，２００８，１８（１）：３１－３４．

［４］张翠红，孙玉红，陈传英．淋巴细胞免疫治疗原因不明性习惯性流产２８例临床分析［Ｊ］．中国民康医学，２００５，１７（１０）：５９８－５９９．

［５］李弘，王怀秀，王静，等．淋巴细胞注射治疗免疫因素引起的习惯性流产［Ｊ］．山西医药杂志，２００３，３２（４）：３０８－３０９．

［６］陈蔼仙．淋巴细胞注射治疗习惯性流产的探讨［Ｊ］．中国医药指南，２０１２，１０（１３）：１３６－１３７．

［７］蔡汝文，严坤．免疫治疗习惯性流产效果观察及护理［Ｊ］．护理实践与研究，２００９，６（１３）：５９－６１．

［８］解淑琼，于建敏，李秀苇．异源淋巴细胞免疫联合ＩＶＦ－ＥＴ治疗伴不孕症的习惯性流产１２８例分析［Ｊ］．中国卫生产业，２０１２，１０（１４）：１６９－１７１．

［９］杨爱军，李晓云，赵久旭，等．主动免疫干预联合黄体支持治疗原因不明复发性流产的探讨［Ｊ］．中华临床医师杂志（电子版），２０１１，５（２２）：６７５５－６７５７．

［１０］翟晓华，郑亚芬．主动免疫恢复Ｔ辅助细胞平衡治疗习惯性流产［Ｊ］．中国妇幼保健，２００６，２１（２０）：２８５５－２８５６．

［１１］李昭荣，吴茹，刘海莉，等．主动免疫联合ＨＣＧ治疗原因不明性习惯性流产疗效评价［Ｊ］．西安医科大学学报，２００２，２３（１）：５３－５５．

［１２］韦妙成．主动免疫治疗复发性流产８９例疗效观察［Ｊ］．中国临床新医学，２０１１，４（１２）：１１５９－１１６０．

［１３］马强，蔡晓红．４６例不明原因反复自然流产的主动免疫疗法分析［Ｊ］．中国医学创新，２００９，６（２６）：５１－５２．

［１４］李玉刚，王晓红，侯祥位，等．４８例不明原因习惯性流产患者淋巴细胞注射治疗的临床效果［Ｊ］．中国优生与遗传杂志，２０１０，１８（１２）：６８－６９．

［１５］刘婷婷，陈海梅．比较不同方法治疗原因不明复发性流产的疗效［Ｊ］．中国医药指南，２０１０，８（２７）：３６－３７．

［１６］付锦华，肖素芳．反复妊娠丢失的淋巴细胞免疫治疗［Ｊ］．职业与健康，２００２，１８（３）：１３９－１４０．

［１７］柯燕飞，陈超萍．临床免疫治疗习惯性流产的效果观察［Ｊ］．当代医学，２０１４，２１（１０）：９１－９２．

［１８］廖丹，李凤英，谭秋慧．淋巴细胞免疫治疗反复早期自然流产５３例［Ｊ］．临床医学，２００９，２９（１）：７５－７６．

［１９］刘炜．淋巴细胞免疫治疗封闭抗体不足习惯性流产患者的效果分析［Ｊ］．吉林医学，２０１２，３９（２６）：５６１４－５６１４．

［２０］张晨光，朱琳琳，庞桂芝，等．淋巴细胞免疫治疗习惯性流产的临床疗效分析［Ｊ］．中国输血杂志，２０１３，２６（８）：７３９－７４１．

［２１］杨仁美，柳露，许金菊，等．淋巴细胞免疫治疗原发性习惯性流产［Ｊ］．实用妇产科杂志，２０００，２５（１）：４４－４５．

［２２］彭桂元，伍招娣，黄向红，等．主动免疫治疗不明原因反复自然流产疗效的循证医学评价［Ｊ］．中国医学工程，２００６，１４（５）：４８９－４９３，４９９．

［２３］ＴａｋａｍｉｚａｗａＭ，ＪｕｊｉＴ，ＴｓｕｎｅｙｏｓｈｉＨ，ｅｔａｌ．ＲｅｃｕｒｒｅｎｔｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓａｂｏｒｔｉｏｎａｎｄｈｕｍａｎｌｅｕｋｏｃｙｔｅａｎｔｉｇｅｎＤＲｗ８［Ｊ］．ＡＭＪＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌ，１９８７，１５７：５１４－５１５．

［２４］ＫｕｊｏｖｉｃｈＪ，ＭｅｒｒｉｌｌＰＡ．Ａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄａｎｔｉｂｏｄｉｅｓａｎｄａｎｔｉｔｈｒｏｍ－ｂｉｎｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ：ｄｏｕｂｌｅｔｒｏｕｂｌｅｆｏｒｐｒｅｇ－ｎａｎｃｙ［Ｊ］．ＡｍＪＨｅｍａｔｏｌ，２０１１，８６：１０２８－１０３１．

［２５］徐继勋．输血前不规则抗体筛查与临床安全输血［Ｊ］．临床血液学杂志（输血与检验），２０１０，２３（４）：４６４－４６６．

［２６］黄劲松，刘世国，张军霞，等．血液ＨＢＶ、ＨＣＶ和ＨＩＶ核酸检测在临床输血中的应用［Ｊ］．临床血液学杂志，２０１３，２６（１）：９５－９７

作者:朱海波 尹伶 邓建平 单位:黄石市爱康医院检验科 武汉科技大学医学院