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口腔科学论文

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基于“口腔-肠道微生物失衡”-炎症性肠病的中医药干预

来源:搜集整理   日期:2021-11-19 09:00:10点击数:

  关键词:口腔-肠道微生物失衡 炎症性肠病 中医药
  
  众所周知,人体表型乃基因表达调控而成,同时人体与微生物也是“命运共同体”,在体内所有微生物的编码基因约是人类编码基因数目的百倍,这意味着在人体内存在着“第二基因组”表达来调控人体,此基因组被称为微生物组[1]。而体内最主要的微生态位点位于消化道(上、中、下消化道),表明肠道微生物变化已经与消化道各种疾病相关密切。炎症性肠病(IBD)作为最常见消化道疾病之一,病理上表现为免疫-炎症改变,主要类型包括溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩病(CD),临床表现为腹胀、腹泻,偶有腹痛、便血[2]。既往大量研究数据主要集中在IBD的病程与肠道微生态或脑-肠轴密切相关。而最新国外研究表明口腔微生物是一种IBD发展演进的重要危险因素。从组织胚胎学来看,消化道三段分别由前肠、中肠、后肠分化而来,可知口腔(上消化道)-肠道微生物(下消化道)能相互“纠缠”而致病,由口腔微生物定植迁移到肠道导致肠道炎症的发生发展甚至加重,从而强调了口腔微生态平衡与失衡在肠道疾病中的重要性。从中医角度而言,通过中医药干预炎症性肠病,以口腔微生态为“观察窗口”及炎症变化可以提高IBD患者的疗效和改善临床症状,值得临床深入研究。
  
  1 “口腔-肠道微生物失衡”与炎症性肠病
  
  1.1 炎症性肠病的动态进程:肠道菌群-炎症-免疫
  
  IBD是一种免疫-炎症模式的慢性消化系统疾病,相关研究表明IBD患者的肠道微生态组成和数量均已变化,比如优势菌群含量降低,微生物多样性和稳定性降低,菌属丰度变化,益生菌种降低(乳酸杆菌、双歧杆菌和肠球菌),可知上述肠道菌群变化引起肠道炎症发生和免疫激活。其中促炎因子与抗炎因子失衡在IBD发生发展中起到一定作用[3],诱导血清促炎因子IL-6、IL-22、IL-17的浓度升高,IL-6能够通过Tram-signal-ling激活转录激活因子,诱导Bcl-2和Bcl-xL抗凋亡因子的生成[4],导致T细胞发生抗凋亡,在肠道黏膜异常堆积,使炎症反应不断加重。IL-22是IL-10相关因子,在IBD受损的肠黏膜中大量表达,隔离肠道细菌与免疫细胞间的相互作用,加强肠道上皮屏障的完整性,从而发挥保护肠黏膜的作用。同时肠道微生物诱导Th17细胞的增殖与分化,IL-17是Th17细胞分泌的一种细胞因子[5],IBD患者的肠黏膜上存在大量Th17细胞,Th17细胞可产生和分泌IL-17A、IL-17F和IL-22,在预防致病菌感染与增强肠道黏膜屏障方面具有重要作用。IBD中IL-17和IL-22浓度升高的发现进一步表明,微生物可能是这些患者免疫激活的触发因素。炎症性肠病(CD和UC)的免疫方式包括内源性免疫和适应性免疫损伤,与肠道微生态变化密切相关。内源性免疫为非特异性免疫,是人体与生俱来的第一道屏障,在IBD中表现为巨噬细胞大量增殖,CD40+、CD80+、CD86+增加,参与炎症反应,同时CD细胞表达微生物受体,引起IL-6、IL-12等炎性因子的产生,进一步把抗原呈递到肠相关淋巴组织,最终激活T细胞。在第二重特异性免疫-适应性免疫中,Th17与调节性T细胞在肠道黏膜固有层有着重要作用,在维护肠道微生态平衡方面有重要作用。
  
  1.2 口腔微生态与肠道微生态
  
  口腔所属上消化道乃肠道的起点,是人体维持健康状态的主要屏障,也是人体微生物常规定植生存的重要生态区,主要包括细菌、真菌。正常情况下口腔微生态处于平衡状态——口腔内环境稳态,此稳态易遭外界和自身因素的影响,口腔内部存在不同位点、不同层次的微生物定植生态区,其异质性比肠道微生态显著异常。平衡状态下口腔微生物不同菌群之间、或与人体之间关系密切,可防止外源性致病菌(如具核梭杆菌)的侵袭,发挥生理性屏障作用。当口腔微生态区菌群失调或与宿主失衡时,可引起多种口腔慢性疾病(如口炎、白斑、扁平苔藓、唇炎、龋病[6]、牙周病[7]等),牙周炎引起口腔菌群失衡,局部炎症细菌增加,进入肠道;同时激活了口腔的免疫T细胞,这些口腔T细胞也会进入肠道,加剧炎症。正印证了“病从口入”理论。肠道微生物组是人体“第二基因组”,长期寄居于肠道内,其代谢产物在维持人体免疫、代谢稳态中起着关键作用。定植在肠道内的微生物数量上千种,约为人体细胞数量的十倍左右,已知编码微生物的基因总数超过三十万余,是人体基因数量的十倍左右。肠道微生物(如双歧杆菌、乳酸杆菌)通过与宿主的动态平衡作用建立了微生物与宿主、环境因素相互依赖的高度有序的统一体——肠道微生态区平衡。一旦因为某因素引起肠道微生态平衡被打破——菌群失调,肠道功能发生障碍,表现出明显的炎症变化和免疫反应,如炎症性肠病[8]。
  
  1.3 口腔微生物移行定植-肠道与炎症性肠病
  
  口腔微生态与肠道微生态有着高度同源性,生理状态下口腔与胃肠道中的菌群平衡且相互作用,共同维持免疫和人体健康。当口腔菌群紊乱可突破胃肠道生理屏障而移行,定植于胃肠道,导致多种胃肠道疾病的发生发展。口腔中微生物态的主要聚集位点在唾液,每1 mL唾液大约含1亿个细菌,种类高达600多种[9],每天口腔分泌的唾液99%都会进入胃肠道,为唾液细菌(主要为链球菌属)进入并定植于肠道提供了很好的方向,表明唾液菌群可影响肠道微生物结构[10-11]。国外大量研究表明在炎症性肠病(主要包括由溃疡性结肠炎、克罗恩病) 中“口-肠轴”的发生发展中有着重要意义。肠道微生物也可逆行至口腔,影响部分口腔菌群结构[12-14],国外相关研究表明IBD是肠道微生态失调引起免疫-炎性变化,同时微生物检测发现患者唾液菌群结构和组成也相应变化,出现一系列的口腔症状(如口干、口腔溃疡、牙龈疾病等),提示肠道菌群失调后免疫变化可影响口腔菌群[15]。故可看出口-肠轴之间菌落可相互作用及影响,在炎症性肠病中体现得淋漓尽致。口腔菌群紊乱是炎症性肠病的重要原因之一[16],如牙周炎的牙龈卟啉单胞菌移行定植于肠道,导致肠道微生态结构紊乱,病理状态下表现为杆菌门数量增加,厚壁菌门数量减少,血清内毒素水平增加[17]。从炎症-免疫改变来看,该菌定植肠道后活化炎症小体,引发炎症性肠病,与此同时,口腔中激活的Th17细胞同样定植于肠道,加重IBD。具核梭杆菌为革兰阴性厌氧菌,平衡时不存在于肠道菌落,但在口腔疾病状态下(牙龈菌斑、牙周炎、感染根管中检出)可移行并定植于肠道,发展为IBD。Said等[18]将35位IBD患者的唾液微生物群落结构与正常人比较,结果显示IBD患者口腔菌属丰度存在显著差异。国外实验发现IBD患者唾液中的炎症标记物有显著改变(如IgA和IL-1β升高、LZ降低)[18-20]。Kojima等[21]发现变异链球菌入血后,因该菌细胞膜结构——葡萄糖侧链改变导致可避免吞噬细胞作用,血液循环到达肝脏后通过其表面的胶原连接蛋白(collagen-binding protein, CBP)黏附并侵入肝细胞,从而产生γ干扰素,加速IBD的炎症反应。简明弯曲杆菌虽不是口腔主要菌群组成,在95%正常人群唾液中都能存在[22-26],从IBD患者口腔和小肠中分离出该菌对HT-29/Caco2细胞系具有高度侵袭性,可使细胞表面Toll受体4表达上调,产生IL-8且增加肠道上皮细胞通透性导致细胞凋亡。肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)常规定植于口腔、皮肤、肠道中,相关研究表明唾液中的克雷伯氏菌群可定植于肠道并导致IBD[27-28]。IBD患者肠道不仅存在细菌菌群失调,也有着真菌菌群失衡,其中白色念珠菌高达97.1%,明显高于正常人群和IBS患者。
  
  2 中医药作用机制的微生物内涵
  
  2.1 中医生理病理机制的微生态学内涵
  
  微生态而言,正常情况下是处于平衡状态,如微环境与菌落、益生菌与有害菌、宿主与菌落之间是对立统一的。生理功能主要是免疫防御[29],如肠道免疫屏障能对黏膜表面的无害抗原及正常菌群的抗原表现为免疫耐受,以维持微生态的内环境稳定,而对侵袭性病菌则表现为免疫清除。正如脾胃为后天之本,气血生化之源,《金匮要略》中“四季脾旺不受邪”,可拒邪于外或祛邪外出,与免疫防御的作用一致。机体炎症-免疫模式的改变、微环境变化、菌群的移行定植均可引起微生态失调,中医角度而言属阴阳偏颇。微生态菌群紊乱,致使有害菌增加,益生菌减少,分泌细菌因子作为信号通路刺激分子,诱导宿主细胞产生IL-1、IL-8和干扰素-γ,导致炎症-免疫模式失常,终引起IBD的发生。这就是阴阳失衡在微生态学中的反映[30],《内经》曰“壮火之气衰,少火之气壮、壮火食气,气食少火,壮火散气,少火生气”,故“亢则害,承乃制,制则生化”。结合微生态学和阴阳关系,因某些因素造成微生态失调,引起炎症-免疫失衡而生疾;《脾胃论》曰“百病皆由脾胃衰而生也”,先伤脾胃,脏腑功能失调,气血紊乱,生痰凝瘀,正暗合《脾胃论》中“火与元气不两立,一胜则一负”,亦与微生态失衡不谋而合。
  
  2.2 中医诊断治疗原则的微生态学内涵
  
  微生态中医理论主要反映在脏腑、气血津液等生理方面,重点集中在脾胃上,其中舌为脾胃之外候、苔乃脾胃之气上熏[31],可知舌苔变化是中医论治疗效转归的重要导向。口腔微生态是影响着舌苔的重要因素[32],当微生态失衡则引起舌苔的变化,反之舌苔变化亦折射出微生物口腔生存微环境的差异,故从口腔微生态结构改变,分析脾胃功能的变化。治疗上应补益脾胃为基础,不仅改善脾虚症,又纠正口-肠轴微生态的失衡状态。相关研究显示对脾虚湿盛证患者肠道-口腔菌群检测发现,参苓白术散加减使乳酸杆菌、双岐杆菌增加,肠杆菌、肠球菌数量降低;补中益气汤、四君子汤相关实验结果亦是如此。上述研究均表明治疗在纠正“脾虚”证的同时改善了肠道微生态,口腔微生物在未来有望成为IBD中医药干预的突破口。
  
  3 中医药干预炎症性肠病的“观察窗口”——口腔微生态
  
  3.1 从中医角度探析炎症性肠病
  
  IBD属“泄泻”“痢疾”等中医范畴。发病与饮食、情志等相关,病位在肠,与肝、脾、胃等脏腑有关,病机本虚标实,脾胃虚弱为本,脾虚无力运化津液,停而为湿,加之外邪侵袭致气血不调,气机不畅、津聚成痰、瘀阻肠络,化为毒邪,候而发病,久之伤及脏腑气血,致使IBD难治、难愈、易复发。通过上述病因病机分析IBD的演进进程:①脾虚为本,湿邪侵袭肠腑,伏毒内藏:相关研究表明此进程中口腔致病菌移行定植于肠道诱导炎性细胞与Toll样受体结合,启动炎性反应[33-34],成为IBD早期阶段,镜下见正常黏膜结构消失,黏膜充血、水肿、溃疡形成, 黏液分泌较多。②本虚久之,水湿化痰,郁久化热,灼而成瘀:此阶段属于IBD的急性期,全身及胃肠症状重,癌变率最大化。病理上见肠上皮细胞暴露于口腔定植与肠道的病原菌下,一方面致病菌分泌肠毒素增加肠上皮通透性,直接损伤肠上皮细胞[35];另一方面致使菌与胞面受体结合,易位胞内产生毒素,诱导肠上皮细胞内DNA易位、突变等,长期且反复的DNA突变会导致DNA异倍体形成和p53基因失活[36],致使临床上更易引起IBD相关性结直肠癌和癌前病变。镜下肠黏膜粗糙呈颗粒状,伴炎性息肉形成、肠腔肿物形成、肠道血络暗滞等。③病程日久,阳气益衰,迁延失治则脾肾阳虚:此阶段口腔菌属丰度显著变化(拟杆菌门的相对丰度明显增高,而变形杆菌门的相对丰度明显降低),敏感性较高,营养指标低下。镜下黏膜水肿轻度充血,溃疡表浅,周边红肿不明显。
  
  3.2 从口腔微生态观察炎症性肠病的中医药干预
  
  口腔微生态作为中医药干预炎症性肠病(UC、CD)的疗效评估,表明中医药干预炎症性肠病疗效明切,辨证论治是中医药的核心,临床大多数医者根据自己的经验或逻辑性思维去推导呈现、辨证论治,立法施方,随症用药,使得用方用药、疗效判定隐含缺陷,故临床上以“中医理论阐释中医疗效”的评估形式可信度受到了质疑。由此可见治疗疗效的评估是目前需要进行解决的主要问题,故需要客观指标对中医药干预炎症性肠病的治疗疗效进行深层次的评估。具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum, Fn),常在口腔中定植,体内其他脏器少见[37],构建IBD之本——“脾胃虚弱证”的物化特征,作为诊断IBD的常用手段,也是中医药干预IBD疗效评估的关键。实验中通过比较患者的口腔菌群及肠道微生态组的组成及群落功能,施以中医药辨证论治进行不同阶段(脾虚湿盛-血瘀化热-脾肾阳虚)干预,比较口腔菌群变化及菌属丰度在中医药论治周期中的变化。如IBD早期阶段,通过特定检查肠道内容易引发肠炎的口腔菌属,同时观察经过中医药干预治疗后口腔菌属是否被减少或杀灭等。与此同时,检测患者口腔菌属在治疗前后的丰度变化,建立“相对菌群恢复程度指数”(常用于口腔微生态所致疾病的指标评价体系)[38],比较不同辨证方药干预IBD的疗效,还可以比较不同方药在治疗周期中的菌群增减。因此,以严谨而准确的“微生物组量尺”作为IBD中医药干预疗效的评价标准,临床切实可靠。口腔微生态之所以能作为中医药干预炎症性肠病的客观指标,得益于口腔微生物组的特异性、敏感性、致病性。其特性在不同个体间、同一个体不同时间点及不同位点,此外IBD患者的生活卫生习惯、社会因素、口腔pH值、饮食、刷牙频率、牙畸正装置等与菌群有显著的相关性。其客观指标的精准化正好符合中医学整体观、辨证论治的原则。
  
  4 讨 论
  
  目前关于微生物与IBD的相关研究主要集中在肠道微生态的变化,鲜有“口腔-肠道微生态失衡”理论用于IBD的研究,探析正常及失调状态下口腔微生态,建立口腔微生物数据库,基于该数据库对IBD患者进行风险预测及中医药干预疗效评估,通过中医药调控微生物及其产物,恢复“口腔-肠道微生物”平衡、改变微生态的结构组成,将成为未来治疗IBD及其防止癌变的“里程碑”。
  
  利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。
  
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