摘 要：黏膜免疫系统是抵御各种抗原入侵的第一道防线，口腔受黏膜免疫系统的保护，唾液中的分泌型免疫球蛋白A(sIgA)对于保护口腔黏膜表面病原体的传播和维持口腔稳态至关重要。多聚免疫球蛋白受体(pIgR)作为一种特殊的转运蛋白，是sIgA形成和分泌的关键参与者。pIgR对口腔细菌的防御起重要作用，减少颌下腺组织中pIgR的表达将抑制sIgA向唾液中的分泌，sIgA水平的降低使细菌更易进入上皮表面导致各种疾病。本文就pIgR/sIgA在口腔疾病中的作用进行综述，以期为pIgR/sIgA在口腔局部微环境中的研究提供更多思路。
关键词：多聚免疫球蛋白受体 口腔疾病 分泌型免疫球蛋白 抗体转运
pIgR/sIgA and Oral Diseases
LIU Jianguo ZHAO Yujie
Hospital of Stomatology/School of Stomatology,Zunyi Medical University;
Abstract：The mucosal immune system is the first line of defense against all kinds of antigens. The oral cavity is protected by the mucosal immune system. The sIgA in saliva is essential to protect the transmission of oral mucosal pathogens and maintain the homeostasis of oral mucosal surface. As a special transporter protein, polymer immunoglobulin receptor(pIgR) is a key participant in the formation and secretion of sIgA. In oral mucosal immunity, pIgR plays an important role in the defense of oral bacteria. Reducing the expression of pIgR in submandibular gland will inhibit the secretion of sIgA into saliva, and lower levels of sIgA in saliva make it easier for bacteria to enter the epithelial surface, leading to a variety of diseases. This article reviews the function of pIgR/sIgA in oral diseases and its immune regulation mechanism, in order to provide more research ideas for the study of pIgR/sIgA in oral microenvironment.
Keyword：polymer immunoglobulin receptor; oral diseases; secretory immunoglobulin; antibody transport;
口腔是自然开放的系统，唾液中的免疫成分在宿主免疫防御中扮演着重要角色，分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A, sIgA)是一种主要在黏膜免疫系统中发挥作用的抗体。唾液中的sIgA主要来源于唾液腺，以二聚体IgA(dIgA)的形式存在，其在维持口腔免疫功能和预防上呼吸道感染方面发挥重要作用[1]。多聚免疫球蛋白受体(polymer immunoglobulin receptor, pIgR)是多聚免疫球蛋白(polymer immunoglobulin, pIg)二聚体IgA(dIgA)和五聚体IgM(pIgM)的唯一转运受体[2],其介导颌下腺内dIgA的细胞内转运，局部dIgA的产生和pIgR表达的增加可能会影响颌下腺产生sIgA,从而影响sIgA的浓度[3]。pIgR/sIgA对于口腔病原体的防御至关重要，提高pIgR的转录水平将增强口腔免疫功能，从而预防和治疗口腔细菌、病毒等病原体的感染[4]。因此，了解pIgR/sIgA在口腔中的功能以及其免疫调控机制对于口腔疾病的治疗与预防具有重要意义。
1 pIgR/sIgA的结构和功能
plgR属于免疫球蛋白超家族的成员，由胞外区、跨膜区和胞质区组成。pIgR的胞外区又称分泌成分(secretory component, SC),SC可通过二硫键连接到pIg的Fc区，参与构成sIg的一部分[5]。pIgR作为Ⅰ型跨膜蛋白受体，由黏膜上皮细胞和外分泌腺上皮细胞合成，可以清除黏膜中的抗原和有害物质[2],但主要功能是从黏膜固有层转运dIgA和pIgM通过极化的上皮细胞跨过上皮屏障将其运送至黏膜表面，这一过程称为pIgR介导的转胞吞作用[6,7],转运过程见图1:(1)以微生物相关的分子模式刺激Toll样受体(TLRs)激活MyD88依赖性信号通路，触发pIgR基因转录，且TLRs的激活也可能刺激pIgR的胞吞作用[8,9];(2)固有层浆细胞分泌的pIg通过j链连接与上皮细胞基底外侧表面的pIgR结合形成pIgR-pIg复合物，并刺激转胞吞作用，通过上皮细胞进入黏膜顶侧[6];(3)在接近顶端表面时，受体的结合域可能被丝氨酸蛋白酶等裂解，使pIg与膜结合域分离形成sIg, 这确保了pIg转运的单向性[10];(4)释放到黏膜腔中的sIgA和SC与腔内细菌结合，促进生物膜的形成，并防止细菌直接进入上皮表面[9]。pIgR作为sIgA组成的参与者并介导其单向转运，这构成了两者在黏膜免疫中的独特关系。
图1 黏膜上皮中分泌型 IgA (sIgA)和游离分泌成分(SC)的生成调控[9]
sIgA由dIgA、1条j链和pIgR的胞外区SC组成。sIgA除了具有免疫排斥的非特异性免疫作用外，还在特异性免疫和免疫调节中发挥重要作用[11]。感染期间sIgA可以通过抗原结合域特异性结合病原体或通过碳水化合物残基非特异性结合病原体发挥免疫调节作用[12]。此外，sIgA也可通过补体激活和抗体介导的吞噬作用等效应机制保护黏膜表面免受病原体的侵害[13]。由于sIgA的主要功能是免疫排斥和免疫消除，sIgA系统一直被认为是抵御病原体和可能通过黏膜表面进入宿主的其他异物的“一线防御”屏障，从而防止病原体的定植和入侵以及可溶性物质的渗透[14]。与此同时，sIgA可通过限制微生物适当进入机体，维持黏膜免疫中共生微生物与黏膜表面病原体之间的平衡，从而有助于维持免疫稳态[15]。这些功能在黏膜免疫中十分重要，微生物群通过刺激上皮细胞表达pIgR进一步调节sIgA的产生，从而调节微生物的组成和功能。在口腔局部微环境中pIgR/sIgA与龋病[4]、牙周病[15]、黏膜病[16]等的发生密切相关，其可以有效调节pIgR/sIgA的表达，有益于口腔健康。
2 pIgR/sIgA表达的调控机制
边缘区B和B-1细胞特异性蛋白(marginal zone B and B-1 cell-specific protein , MZB1)是调节sIg的因素之一。MZB1可以使Ig的重链和轻链正确折叠并有效地分泌sIgM,且能调节原代B细胞的钙稳态和整联蛋白介导的细胞粘附，在一线抗体应答过程中对快速补充B细胞和sIgM抗体至关重要[17]。近年来发现，MZB1在控制sIgA的数量、质量和功能方面也起重要作用，可能原因是MZB1通过促进j链结合IgA,间接促进dIgA的形成，或者MZB1可以独立于j链直接促进dIgA的形成[18]。调控sIgA形成的另一个因素是pIgR,pIgR是sIgA形成和分泌的关键参与者[4],sIgA的形成和分泌与pIgR的高效表达密切相关。
pIgR的高效表达可促进sIgA的分泌，每分泌一分子sIgA将消耗一分子的pIgR[19],调节pIgR/sIgA的表达对于提高黏膜免疫至关重要。pIgR/sIgA受免疫、微生物、激素和环境等多种因素的调节。其中，免疫系统介质是调节pIgR基因转录的主要调节因子，包括白细胞介素-1(interleukin-1, IL-1)家族成员、IL-4、IL-5、IL-6、干扰素-γ(interferon-γ,IFN-γ)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)[20]。IFN-γ和TNF-α通过作用于pIgR基因特定的结合位点，激活相关转录因子的信号通路调节pIgR的表达，进一步影响sIg的分泌[21]。IFN-γ、TNF-α、IL-1及IL-4存在协同作用上调pIgR的表达[22]。核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)也参与了IL-1对pIgR的调节，从而激活了TLRs、MyD88信号通路，上调pIgR基因的转录[9]。TLR3和TLR4信号通路主要通过NF-κB发出信号，增强pIgR mRNA的转录，且TLR3信号传导导致的炎症反应比TLR4更为明显[8]。几种免疫信号通路，包括TLRs的激活和炎症细胞因子信号传导均在NF-κB上汇聚，并可直接上调pIgR的转录和促进pIgR-pIg复合物的转胞吞作用[23]。而分泌型白细胞蛋白酶抑制剂(secretory leukocyte protease inhibitor, SLPI)可通过NF-κB信号通路下调pIgR的表达。SLPI具有丝氨酸蛋白酶抑制剂的功能[24]。细菌、细菌产物和病毒在体外也能刺激pIgR的表达[22]。因此，口腔局部微生物的变化会影响唾液中的pIgR/sIgA的表达，从而影响口腔免疫系统的应答能力。
3 pIgR/sIgA与口腔疾病
口腔中存在大量细菌，口腔健康是细菌生态平衡的反映，一旦平衡被打破，有益菌减少，导致各种口腔炎症和疾病的发生[3]。唾液中的免疫成分在防御口腔疾病中扮演着重要角色，来源于唾液腺的sIgA对于保护口腔免受病原体的侵害和维持口腔黏膜的稳态必不可少，颌下腺pIgR的表达对于sIgA的分泌至关重要，两者共同在口腔疾病的免疫防御中发挥重要作用。
3.1 pIgR/sIgA与龋病
口腔细菌影响pIgR的表达，并诱导特异性sIgA抗体的产生，唾液sIgA可通过抑制微生物粘附、降低疏水性和排出微生物毒素发挥作用，且sIgA与唾液中的溶菌酶对口腔微生物具有协同抗菌作用[25]。因此，sIgA在一定程度上反映了机体的防御状态。龋病作为常见的细菌感染性疾病，由生物膜菌群生态发生改变导致菌群失调所致，随着对龋病更深层次的认识，人们在龋病防治与龋病管理方面有所改变[26]。近年来，从免疫学角度探讨唾液链球菌和变异链球菌的作用一直是研究的热点[25]。唾液中sIgA可以作为反映免疫系统功能的一项指标，其随龋齿数量的增加而增加，sIgA的增加是免疫系统对微生物刺激的反应，是机体控制微生物积累的结果[25]。但Fidalgo等[27]研究则表明，唾液中较低的sIgA浓度与龋齿患病率较高有关，在儿童和青少年中更为显著[28]。Mandal等[29]也报道HIV阳性的儿童由于免疫功能障碍缺乏sIgA,较正常个体更易患龋；而患有唐氏综合征的儿童唾液sIgA浓度升高，但在该研究人群中并未发现sIgA浓度与患龋率相关[30]。在以上研究中，研究人群的差异性可能是导致各结果之间存在分歧的原因之一。此外，sIgA作为一种保护性抗体，在龋病进展期必然会引起机体的免疫应答产生抗体，而在龋病静止期，足够的抗体又能保护机体降低患龋率，所以患龋经历必然会影响研究结果。
3.2 pIgR/sIgA与口腔黏膜病
口腔黏膜病的病因众多，其中免疫因素不可忽视。研究发现，sIgA在口腔苔藓样病变、扁平苔藓和口腔炎患者的唾液中均有升高[31]。更高的sIgA水平促进了朗格罕斯细胞的抗原呈递，使基底层发生破坏，并将免疫细胞募集到受损区域[32]。pIgR作为sIgA的转运受体，其胞外分泌成分SC可与唾液中的白色念珠菌特异性结合，这有助于白色念珠菌附着于上皮细胞，但SC是否有益于白色念珠菌感染仍有待确定[33];此外，pIgR也与干燥综合征的发生有关[16]。口腔疾病的发生发展与慢性炎症的刺激相关，NF-κB作为介导炎症反应的重要信号通路可调节pIgR的表达。有研究发现，NF-κB介导的炎症通路和氧化应激的增加与扁平苔藓的发生密切相关[34]。pIgR参与了多种口腔疾病进程，其在唾液腺上皮细胞中的表达与口腔细菌感染性疾病的治疗相关，口腔细菌感染可下调pIgR的表达，进而导致口腔免疫功能下降[4]。激动剂作为一种能调节pIgR转录的物质，可以促进唾液腺上皮细胞中pIgR的转录以改善口腔免疫功能，且激动剂不影响唾液腺上皮细胞的正常增殖，具有较高的安全性[4]。通过外界干预调节pIgR的表达进一步影响口腔免疫功能，有望在口腔细菌感染性疾病的治疗中发挥作用。
pIgR/sIgA作为黏膜免疫系统的重要成员，在口腔黏膜防御机制中扮演着重要角色。研究表明，pIgR/sIgA的功能已远远超出了黏膜表面。在肾脏疾病中，pIgR可诱导肾小管损伤，这与尿液中sIgA升高有关[10]。此外，pIgR的过表达与胰腺导管腺癌[35]、肝癌[36]、子宫内膜癌[37]的发生相关。近年来随着RNA-seq的应用，发现pIgR的表达与口腔癌也存在相关性[38,39],但具体机制有待进一步研究。既往的研究多数集中在pIgR作为关键的黏膜防御介质上，近年来随着pIgR/sIgA在黏膜免疫以外的作用被逐渐重视，学者们也对pIgR有了更进一步的认识。
4 影响pIgR/sIgA在口腔局部微环境中表达的因素
唾液sIgA受精神压力的影响，其表达水平与精神压力呈负相关。与牙周病有关的研究发现，焦虑的牙周病患者唾液中sIgA水平显著低于非焦虑患者，长期的压力会降低免疫力，抑制免疫球蛋白的产生，但精神压力如何影响唾液sIgA水平的机制尚未完全清楚[15]。在物理刺激方面，机体长期处于高温环境会引起热适应，使唾液功能发生改变并刺激颌下腺分泌sIgA和上调pIgR的表达来增强口腔免疫力[20]。此外，运动[1]、饮食[19]等因素也会改变pIgR的水平，从而影响唾液中sIgA的浓度。例如，随意运动通过影响颌下腺组织中pIgR的表达上调唾液sIgA的浓度，进而增强口腔免疫功能[1];在饮食方面，摄入难消化的碳水化合物将影响大鼠颌下腺中sIgA和pIgR的表达[3],小鼠在营养不良的情况下也会影响pIgR/sIgA的表达，降低口服疫苗对小鼠的保护作用，削弱黏膜免疫力[19]。由此可见，口腔局部微环境中pIgR/sIgA的表达受众多因素的影响，在特定条件下探究pIgR/sIgA表达的关联性较困难。
5 总结
宿主与数百万种微生物持续接触，为了保护自身免受微生物的侵害，形成了一系列的防御机制。pIgR/sIgA作为该防御机制的关键蛋白之一，在黏膜免疫中发挥重要的指示作用。对于口腔常见病龋病、牙周病以及黏膜病而言，其相关的免疫保护机制与黏膜免疫中pIgR/sIgA的作用密不可分。近年来发现pIgR在口腔癌的发生发展中也存在相关性，这也进一步反映了pIgR/sIgA在口腔局部微环境中的重要性。pIgR作为dIgA的唯一转运受体，其表达水平直接影响sIgA的分泌。通过诱导或抑制pIgR的表达进一步影响sIgA的产生从而达到预防或治疗某些口腔疾病的目的未来也许是一个新的突破。因此，在口腔局部微环境中对pIgR/sIgA的研究具有重要的意义和前景。
参考文献
[1] Kurimoto Y,Saruta J,To M,et al.Voluntary exercise increases IgA concentration and polymeric Ig receptor expression in the rat submandibular gland [J].Bio Biotechnol Biochem,2016,80(12):2490-2496.
[2] Li D,Wang FJ,Yu L,et al.Expression of pIgR in the tracheal mucosa of SHIV/SIV-infected rhesus macaques [J].Zool Res,2017,38(1):44-48.
[3] Yamamoto Y,To M,Hayashi T,et al.Intake of indigestible carbohydrates influences IgA response and polymeric Ig receptor expression in the rat submandibular gland [J].Br J Nutr,2015,113(12):1895-1902.
[4] Huang L,Sun C,Peng R,et al.A study on the mechanism of agonists in regulating transcriptional level of pIgR in salivary gland epithelial cells [J].Exp Ther Med,2018,16(6):4367-4372.
[5] Kumar N,Arthur CP,Ciferri C,et al.Structure of the secretory immunoglobulin A core [J].Science,2020,367(6481):1008-1014.
[6] Krawczyk KM,Helén N,Jenny N,et al.Localization and regulation of polymeric Ig receptor in healthy and diseased human kidney [J].Am J Pathol,2019,189(10):1933-1944.
[7] Maruthachalam BV,Zwolak A,Lin-Schmidt X,et al.Discovery and characterization of single-domain antibodies for polymeric aIg receptor-mediated mucosal delivery of biologics [J].MAbs,2020,12(1):1708030.
[8] Schneeman TA,Bruno MEC,Schjerven H,et al.Regulation of the polymeric Ig receptor by signaling through TLRs 3 and 4:linking innate and adaptive immune responses [J].J Immunol,2005,175(1):376-384.
[9] Johansen FE,Kaetzel CS.Regulation of the polymeric immunoglobulin receptor and IgA transport:new advances in environmental factors that stimulate pIgR expression and its role in mucosal immunity [J].Mucosal Immunology,2011,4(6):598-602.
[10] Mufda DC,Handono K,Prawiro SR,et al.The effect of intranasal immunization with Streptococcus pilus protein on nasopharyngeal pIgR and IgA expression in rats [J].Turk J Immunol,2018,6(3):87-94.
[11] Li Y,Jin L,Chen T.The effects of secretory IgA in the mucosal immune system [J].Biomed Res Int,2020,2020:2032057.
[12] Hansen IS,Hoepel W,Zaat SAJ,et al.Serum IgA immune complexes promote proinflammatory cytokine production by human macrophages,monocytes,and Kupffer cells through FcαRI-TLR cross-talk [J].J Immunol,2017,199(12):4124-4131.
[13] Lu LL,Suscovich TJ,Fortune SM,et al.Beyond binding:antibody effector functions in infectious diseases [J].Nat Rev Immunol,2018,18(1):46-61.
[14] Simpfendorfer KR,Wang N,Tull DL,et al.Mus musculus deficient for secretory antibodies show delayed growth with an altered urinary metabolome [J].Molecular Medicine,2019,25(1):12.
[15] Karimi M.Relationship between stress,anxiety,depression and salivary IgA with periodontal disease [J].Bioscience Biotechnology Research Communications,2017,10(2):88-92.
[16] 黄丽，孙传孔，彭若冰，等.细胞间黏附分子-1和多聚免疫球蛋白受体在唾液腺上皮细胞中的表达及临床意义[J].现代中西医结合杂志，2018,27(30):9-11.
[17] Rosenbaum M,Andreani V,Kapoor T,et al.MZB1 is a GRP94 cochaperone that enables proper immunoglobulin heavy chain biosynthesis upon ER stress [J].Genes Dev,2014,28(11):1165-1178.
[18] Xiong E,Li Y,Min Q,et al.MZB1 promotes the secretion of J-chain-containing dimeric IgA and is critical for the suppression of gut inflammation [J].Proc Natl Acad Sci U S A,2019,116(27):13480-13489.
[19] Rho S,Kim H,Shim SH,et al.Protein energy malnutrition alters mucosal IgA responses and reduces mucosal vaccine efficacy in mice[J].Immunol Lett,2017,190:247-256.
[20] Matsuzaki K,Sugimoto N,Islam R,et al.Salivary immunoglobulin a secretion and polymeric Ig receptor expression in the submandibular glands are enhanced in heat-acclimated rats [J].Int J Mol Sci,2020,21(3):815.
[21] Duc M,Johansen FE,Corthesy B.Antigen binding to secretory immunoglobulin A results in decreased sensitivity to intestinal proteases and increased binding to cellular Fc receptors [J].J Biol Chem,2010,285(2):953-960.
[22] Boyaka PN.Inducing mucosal IgA:a challenge for vaccine adjuvants and delivery systems[J].J Immunol,2017,199(1):9-16.
[23] Moon C,VanDussen KL,Miyoshi H,et al.Development of a primary mouse intestinal epithelial cell monolayer culture system to evaluate factors that modulate IgA transcytosis [J].Mucosal Immunol,2014,7(4):818-828.
[24] Mikami Y,Iwase T,Komiyama Y,et al.Secretory leukocyte protease inhibitor inhibits expression of polymeric immunoglobulin receptor via the NF-κB signaling pathway [J].Mol Immunol,2015,67(2 Pt B):568-574.
[25] Haeri-Araghi H,Zarabadipour M,Safarzadeh-Khosroshahi S,et al.Evaluating the relationship between dental caries number and salivary level of IgA in adults [J].J Clin Exp Dent,2018,10(1):e66-e69.
[26] 陈智，陈瑞甜.龋病再认识[J].口腔医学研究，2020,36(1):1-6.
[27] Fidalgo TKDS,Freitas-Fernandes LB,Ammari M,et al.The relationship between unspecific s-IgA and dental caries:A systematic review and meta-analysis [J].J Dent,2014,42(11):1372-1381.
[28] Gornowicz A,Tokajuk G,Bielawska A,et al.The assessment of sIgA,histatin-5,and lactoperoxidase levels in saliva of adolescents with dental caries [J].Med Sci Monit,2014,20:1095-1100.
[29] Mandal PK,Mitra M,Acharya S,et al.Salivary IgA versus HIV and dental caries [J].J Clin Diagn Res,2016,10(9):ZC61-ZC64.
[30] Hashizume LN,Schwertner C,Moreira M,et al.Salivary secretory IgA concentration and dental caries in children with Down syndrome [J].Spec Care Dentist,2017,37(3):115-119.
[31] Larsen KR,Johansen JD,Reibel J,et al.Oral symptoms and salivary findings in oral lichen planus,oral lichenoid lesions and stomatitis [J].Bmc Oral Health,2017,17(1):103.
[32] Nosratzehi T,Arbabi-Kalati F,Salimi S,et al.The evaluation of psychological factor and salivary cortisol and IgA levels in patients with oral lichen planus [J].ZJRMS,2014,16(7):31-34.
[33] Pa VDW,Holmes A,Cannon R.Secretory component mediates Candida albicans binding to epithelial cells [J].Oral Dis,2016,22(1):69-74.
[34] 李新，孙银银，潘英潇，等.口腔扁平苔藓患者唾液中氧化应激指标与NF-κB相关炎症因子相关性的研究[J].口腔医学研究，2019,35(12):1187-1190.
[35] Arumugam P,Bhattacharya S,Chin-Aleong J,et al.Expression of polymeric immunoglobulin receptor and stromal activity in pancreatic ductal adenocarcinoma [J].Pancreatology,2017,17(2):295-302.
[36] Yue X,Ai J,Xu Y,et al.Polymeric immunoglobulin receptor promotes tumor growth in hepatocellular carcinoma [J].Hepatology,2017,65(6):1948-1962.
[37] Zhou M,Liu C,Cao G,et al.Expression of polymeric immunoglobulin receptor and its biological function in endometrial adenocarcinoma [J].Cancer Res Ther,2019,15(2):420-425.
[38] Wu L,Jiang Y,Zheng Z,et al.mRNA and P-element-induced wimpy testis-interacting RNA profile in chemical-induced oral squamous cell carcinoma mice model [J].Exp Anim,2020,69(2):168-177.
[39] Zhang HX,Liu OS,Deng C,et al.Genome-wide gene expression profiling of tongue squamous cell carcinoma by RNA-seq [J].Clin Oral Investig,2018,22(1):209-216.
