摘 要：目的:通过分析成人破伤风患者的临床特征和预后的关系，建立一个可以预测成人破伤风患者死亡风险的列线图模型，并对其准确性和临床效能进行验证和评估。方法:回顾性分析2013年1月—2019年12月南京市第二医院收治的97例成人破伤风患者，根据患者是否存活，将其分为存活组及死亡组，统计两组患者的人口学资料(包括性别、年龄、是否合并基础疾病)、临床表现(包括Ablett分级、潜伏期、发病时间、是否合并肺部感染)、治疗方法(包括伤口清创、使用破伤风抗毒素及破伤风人免疫球蛋白、气管插管或切开并机械通气、镇静镇痛、使用肌肉松弛药物、营养支持等),对纳入的上述指标进行单因素及多因素回归分析，筛选出预测成人破伤风患者死亡风险的独立危险因素，利用R语言软件可视化处理逻辑回归(LR)模型获得列线图模型，并对模型的准确性及临床效能进行评价。结果:97例成人破伤风患者中死亡14例，多因素Logistic回归分析显示，破伤风人免疫球蛋白的使用(OR=0.201,95%CI:0.047～0.865)、伤口是否清创(OR=0.231,95%CI:0.058～0.926)、是否机械通气(OR=12.57,95%CI:2.664～59.35)是预测成人破伤风患者死亡概率的独立危险因素(P<0.05)。根据以上独立危险因素建立的列线图模型预测成人破伤风死亡风险的一致性指数(C-index)为0.876,采用Bootstrap法对列线图模型进行内部验证，校准曲线显示列线图模型预测成人破伤风患者死亡风险与实际发生风险的平均绝对误差为0.056,ROC曲线显示其曲线下面积为0.876(95%CI:0.804～0.948),显示出其良好的准确度，决策曲线分析(DCA)显示以3项危险因素建立的全模型净收益率明显高于单一因素模型。结论:伤口未清创、未使用破伤风人免疫球蛋白、需机械通气是成人破伤风患者死亡的独立危险因素，基于此危险因素建立的预测模型可准确预测成人破伤风患者死亡风险并可有效使用于临床，提示我们尽早伤口清创及使用破伤风人免疫球蛋白可能会降低患者病死率。
关键词：破伤风 预后 影响因素 列线图模型
Establishment of nomogram model for predicting the mortality risk of adult tetanus
SHI Dongyang XING Awen XIAO Lingyan CHEN Jun YANG Kai ZHENG Yishan
Department of Intensive Care Unit,Nanjing Hospital Affiliated to Nanjing University of Traditional Chinese Medicine,the Second Hospital of Nanjing;
Abstract：Objective: By analyzing the relationship between clinical features and prognosis of adult tetanus patients, a nomogram model was established to predict the death risk of adult tetanus patients, and its accuracy and clinical efficacy were verified and evaluated. Methods: Ninety-seven cases of adult tetanus patients admitted to Nanjing Second Hospital from January 2013 to December 2019 were analyzed retrospectively. According to whether the patients survived, they were divided into survival group and death group. The demographic data of two groups of patients including gender, age, whether they are combined with underlying diseases, clinical manifestations including Ablett grade, latency, onset time, whether they are complicated with lung infection, treatment including wound debridement, use of tetanus antitoxin and tetanus human immunoglobulin, endotracheal intubation or incision and mechanical ventilation, sedation and analgesia, use of muscle relaxant and nutritional support. Single-factor and multi-factor regression analysis were performed on the included indicators to screen out independent risk factors for predicting the death risk of adult tetanus patients. The nomogram model was obtained by using R language software to visually process the logistic regression(LR) model, and the accuracy and clinical efficacy of the model were evaluated. Results: Multivariate logistic regression analysis showed that the use of tetanus human immunoglobulin(OR=0.201, 95%CI: 0.047-0.865), and whether the wound was debrided(OR=0.231, 95%CI: 0.058-0.926), whether mechanical ventilation(OR=12.57, 95%CI: 2.664-59.35) were the independent risk factors predicting the probability of death in adult tetanus patients(P<0.05). According to the above independent risk factors, the C-index for predicting the mortality risk of adult tetanus patients is 0.876. The bootstrap method is used to verify the model internally. The calibration curve shows that the average absolute error between the nomogram model's prediction of death risk and the actual risk of adult tetanus patients is 0.056, and the ROC curve shows that the area under the curve is 0.876(95%CI: 0.804-0.948), showing its good accuracy. Decision Curve Analysis(DCA) showed that the net return rate of the full model based on the three risk factors was significantly higher than that of the single factor model. Conclusion: Undebrided wounds, non-use of tetanus human immunoglobulin, and the need for mechanical ventilation are independent risk factors for the death of adult tetanus patients. The prediction model based on these risk factors can accurately predict the death risk of adult tetanus patients and can be used effectively in clinical practice, suggested that the early wound debridement and the use of tetanus human immunoglobulin may reduce the mortality of these patients.
Keyword：tetanus; prognosis; influencing factors; nomogram model;
破伤风是由破伤风梭菌引起的一种急性特异性感染性疾病，成人破伤风多见于外伤后，破伤风梭菌经破损皮肤或黏膜侵入人体，在厌氧环境下生长繁殖，产生大量外毒素，进而引起人体局部或全身肌肉强直、痉挛及抽搐，严重患者如不及时救治可因呼吸衰竭、窒息、多脏器功能衰竭而危及生命[1]。破伤风多发生于卫生条件差的地方及卫生意识差的患者，且重症患者有一定的病死率，发病早期的积极处理可能改善预后[2]。本研究回顾性分析我院2013—2019年间收治的成人破伤风患者的临床资料，旨在建立一个可以预测成人破伤风患者死亡风险的列线图模型，为临床早期病情判断及治疗提供指导。
1 资料与方法
1.1 临床资料
收集2013年1月—2019年12月期间我院收治的97例成人破伤风患者的病例资料，根据临床结局将其分为存活组及死亡组，收集两组患者的人口学资料、临床表现以及治疗方法等资料。病例纳入标准：①符合成人破伤风临床诊断标准[3],有外伤史，一定的潜伏期后出现张口受限、吞咽困难、肌肉痉挛、四肢抽搐等症状即可诊断；②年龄≥18岁。
1.2 研究方法
采用回顾性研究方法，对成人破伤风患者预后危险因素进行分析，分析内容包括两组患者性别、年龄、合并基础疾病情况、Ablett分级、潜伏期、发病时间、是否合并肺部感染、伤口是否清创、是否使用破伤风抗毒素及破伤风人免疫球蛋白、气管插管或切开后机械通气、镇静镇痛、使用肌肉松弛药物、营养支持等。
1.3 统计学方法
应用SPSS 25.0统计软件，计数资料两组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验，采用多因素Logistic回归分析方法分析影响患者死亡的独立危险因素，根据Logistic多因素回归分析结果，确定纳入列线图模型的变量，使用R软件可视化处理逻辑回归(LR)根据纳入变量建立列线图模型并计算其C指数。采用Bootstrap法对列线图模型进行内部验证，用受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)和校准曲线去分别对列线图模型的区分能力和一致性能力进行评估，使用R软件绘制决策曲线分析(decision curve analysis, DCA)曲线验证模型的临床使用效能。检验水准为双侧α=0.05,P<0.05说明两组间的差异有统计学意义。
2 结果
2.1 Logistic回归分析
将两组患者进行单因素分析，结果显示两组患者在Ablett分级、是否伤口清创、使用破伤风人免疫球蛋白、机械通气以及是否合并肺部感染等方面的差异具有统计学意义(P<0.05),见表1;进一步的多因素回归分析结果提示，是否使用破伤风人免疫球蛋白、机械通气以及是否伤口清创是成人破伤风患者死亡的独立危险因素，见表2。
2.2 列线图模型的建立
根据Logistic回归分析结果，应用R软件构建预测成人破伤风患者死亡风险的列线图模型，见图1。
2.3 模型验证和评估
R软件计算得出模型的一致性指数(C-index)为0.876,显示出良好的一致性。对列线图模型进行内部验证，采用Bootstrap法重复抽样1000次，R软件绘出模型的校准曲线，结果显示列线图模型预测成人破伤风患者死亡的风险与实际发生风险的平均绝对误差为0.056,均方误差为0.0103,表明模型的一致性良好，见图2。分别作出各项危险因素以及列线图模型预测成人破伤风患者死亡风险的ROC曲线，结果显示列线图模型的AUC为0.876,95%可信区间(CI):0.804～0.948,高于各单一因素的AUC,见图3。以各项危险因素对死亡率的影响建立简单模型和3项危险因素建立全模型，对各个模型绘制DCA曲线，结果发现在0～60%的阈值概率区间内，全模型的净收益率明显高于各简单模型，见图4。
表1 存活组和死亡组患者临床资料的单因素比较
表2 存活组和死亡组患者Logistic多因素分析结果
图1 预测破伤风患者死亡风险的列线图
图2 预测破伤风患者死亡风险的列线图模型的内部验证校准曲线
3 讨论
破伤风梭菌是一种专性厌氧的革兰染色阳性杆菌，其释放的外毒素以逆行方式向中枢神经系统传输，最终到达脊髓或脑干，导致肌肉痉挛或抽搐[4]。人群普遍易感，如果没有医疗干预，一旦进展为重症破伤风，病死率可以达到100%[5]。但是对于成人破伤风而言，即便经积极救治，平均病死率也高达30%～50%[6]。本研究中成人破伤风病死率为14.4%,低于前述平均病死率。考虑和患者卫生意识提高以及医疗水平提高有关。
图3 各单一因素及列线图模型预测破伤风患者死亡风险的ROC曲线
图4 预测破伤风患者死亡风险的简单模型及全模型的DCA曲线
成人破伤风的治疗方案已较为成熟，George等[7]指出成人破伤风管理的重点应集中在清除毒素和积极的对症处理。黄晶煜等[8]和杜贤进等[9]指出成人破伤风的治疗原则包括阻断感染的传播、中和游离毒素及对症支持治疗等。本研究中也统计了患者的治疗方法，结果发现两组患者在镇静及神经肌肉阻滞剂的使用、破伤风抗毒素的使用、肠内营养等治疗方面无统计学差异，在伤口清创、破伤风人免疫球蛋白的使用、机械通气以及并发肺部感染方面的差异有统计学意义。并通过进一步的多因素回归分析分析了上述各因素对患者预后的影响。Sako等[10]的一项单中心回顾性研究发现与破伤风患者死亡相关的因素包括年龄>60岁，发热，高血压和HIV感染。Sun等[11]的一项回顾性研究发现破伤风的严重程度和APACHE Ⅱ评分与成人破伤风患者的病死率相关，而高热量的肠内营养支持和右美托咪定的使用可降低病死率。蔡妙甜等[12]研究发现Ablett分级可用于预测患者预后。An等[13]研究发现年龄超过60岁，白细胞计数>12×109/L和病死率相关，相反较长的潜伏期和尽早的给予血清可以降低患者病死率。这和本研究得到的结果使用破伤风人免疫球蛋白可以降低病死率是一致的。提示影响成人破伤风患者预后的影响因素较多，目前尚缺乏一个较好的模型。
本研究通过Logistic回归分析筛选出影响破伤风患者死亡的独立危险因素，包括是否使用破伤风人免疫球蛋白、是否行机械通气以及伤口是否清创。主动或被动免疫以及伤口清创是降低破伤风发病率的重要措施，但破伤风发病后的被动免疫及伤口的处理(包括消毒、清创及二次清创)对患者预后的影响目前尚缺乏研究。破伤风外毒素可以对神经系统产生不可逆的损伤，因此发病后中和血液中的毒素是治疗的关键。破伤风人免疫球蛋白为高效价的破伤风抗体，其虽对已和组织细胞结合的毒素无效，但能与血液中的破伤风毒素以最大限度地结合，可有效清除体内游离毒素，起到缩短病程、减轻疾病严重程度、降低病死率的作用[14]。而伤口清创可以有效清除存留在伤口的破伤风梭菌及其孢子，减少毒素的释放，同样起到缩短病程、降低病死率的作用，中国《外伤后破伤风预防规范》也指出外伤后应尽早进行伤口清洗和彻底清创[15]。对于机械通气而言，若患者需要机械通气，说明其存在气道痉挛、呼吸衰竭甚至窒息的风险，病情重，病死率相应升高，Nakajima等[16]的一项回顾性研究发现，在纳入的499例破伤风患者中有53.5%的破伤风患者需要插管和机械通气。法国一项多中心回顾性研究发现，破伤风病程的延长以及需要入ICU长期机械通气可能和患者病死率有关[17]。本研究的结果与以上研究结果相符。
本研究利用前述独立危险因素建立预测模型，从列线图中我们可以直观的得出，若患者未使用破伤风人免疫球蛋白，伤口未清创，且进行了机械通气，则该患者的死亡风险为73%,若患者给予了破伤风人免疫球蛋白、伤口及时清创且不需机械通气，则该患者病死率几乎为0,对模型进行验证后发现使用此模型可以较为准确的预测破伤风患者的死亡风险，DCA曲线提示在0～60%的阈值概率区间内，利用该预测模型都可以提高临床决策的科学性。这就提示我们对于成人破伤风患者，及时给予伤口的清创，使用破伤风人免疫球蛋白中和体内游离毒素，可能有助于改善患者的临床治疗结局，对于患者家属而言，使用此模型可以更直观的与之交代病情。
我们的研究还存在一些不足，本研究为单中心的回顾性研究，由于目前还缺乏预测破伤风患者死亡风险的成熟模型，无法进行模型之间的比较，需要增加外部验证来证实该模型的准确性及临床实用性。另外由于样本量较少，可能存在选择偏倚，需要增加样本量来进行进一步的研究。
综上所述，我们通过伤口是否清创、是否使用破伤风人免疫球蛋白、是否需机械通气此3项独立危险因素建立的预测模型可较为准确预测成人破伤风患者死亡风险并可有效使用于临床，该模型对成人破伤风患者的早期病情评估以及治疗干预以提高存活率具有一定的临床意义。
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