摘 要：
Salusin-β是一种生物活性肽,其在促进动脉粥样硬化、升高血压、促进心肌细胞肥大、参与血管平滑肌细胞增殖及抗炎性反应等方面起着重要的作用。Salusin-β对心血管疾病的预后有一定的预测价值,有望为心血管疾病的治疗提供新的靶点和方向。
关键词：
salusin-β 生物活性肽 心血管疾病 治疗
Research progress on the role of Salusin-β in cardiovascular diseases
SHI Ying GUO Yong-fang DENG Yu-ting DAI Hong-yan GUAN Jun
Dalian Medical University; Department of Cardiology,the Affiliated Hospital of Qingdao University; Department of Healthcare Ⅳ,Qingdao Municipal Hospital; Department of Cardiology,Qingdao Municipal Hospital;
Abstract：
Salusin-β is a biologically active peptide, which plays an important role in promoting atherosclerosis, raising blood pressure, promoting cardiomyocyte hypertrophy, participating in vascular smooth muscle cell proliferation and anti-inflammatory response. Salusin-β has certain predictive value for the prognosis of cardiovascular diseases, it is expected to find targets and thus support the treatment of cardiovascular diseases.
Keyword：
salusin-β; bioactive peptide; cardiovascular diseases; therapy;
中国心血管疾病的患病率与病死率仍处于不断上升阶段,近期的中国心血管病报告显示中国心血管病现患病人数约计 3.3亿,其中冠心病患者1 100万,心力衰竭患者890万,高血压患者 2.45亿,且心血管病的病死率一直居高不下,严重危害人类健康并造成沉重的经济和社会负担,因此加强心血管疾病的控制已刻不容缓。Salusin-β是一种生物活性肽,与心血管疾病的关系在近年来受到广泛的重视,其在促进动脉粥样硬化、升高血压、促进心肌细胞肥大、参与血管平滑肌细胞增殖及抗炎性反应等方面起着重要的作用。越来越多的实验发现,salusin-β与诸多心血管疾病的发生发展密切相关,并对心血管疾病的预后有一定的预测价值, 本文对salusin-β在心血管疾病中的研究进展作一概述。
1 Salusin-β结构与分子生物学特征
Salusin-β是2003年发现的由20个氨基酸多肽组成的一种内源性生物活性肽,由扭转肌张力障碍相关基因(TOR2A)的选择性剪接产物前原蛋白(preprosalusin)生物合成。Salusin-β与先前已知的生物活性肽没有序列同源性,预测是由cDNACHEMBA1005096或PSEC0218编码的一个有242个氨基酸残基的前体preprosalusin的C-末端区域产生,preprosalusin的cDNA序列与大鼠胚胎 cDNAs(AK03976 和AK019246)和人类扭转应力障碍基因(TOR2A)同源[1]。Preprosalusin在人体不同组织中可以转化为salusin-β,并分泌到体液中。通过免疫学分析表明,健康成人血浆中salusin-β的浓度是4.1±0.9 nmol/L。 Salusin-β由浸润的巨噬细胞产生和分泌,在神经内分泌系统和全身内分泌细胞/巨噬细胞中大量表达;其浓度具有明显的昼夜变化,在白天浓度表达较高,而清晨则达到最低浓度[2]。它以自分泌/旁分泌的方式作用于这些巨噬细胞,诱导泡沫细胞的形成[3],促进血管平滑肌细胞、成纤维细胞和心肌细胞的增殖、肥厚;中枢性salusin-β则参与交感神经激活、精氨酸加压素释放和升高血压。
2 Salusin-β与心血管病的发生发展
2.1 Salusin-β与冠心病
Salusin-β在冠心病的进展中产生重要的作用。冠心病患者血清salusin-β水平显著高于非冠心病患者,并且升高的血清salusin-β水平是冠心病的独立预测因子,此外血清salusin-β水平与冠心病的严重程度独立相关[4]。Salusin-β促进动脉粥样硬化的机制可能有以下几个方面:1)动脉粥样硬化的发生发展与内皮细胞巨噬细胞中胆固醇的代谢密切相关,当巨噬细胞摄取胆固醇后,运送各种脂蛋白到溶酶体中,降解成氨基酸和游离胆固醇[6],游离胆固醇激活巨噬细胞内的胆固醇酰基转移酶 1(ACAT-1)后,会促进巨噬细胞聚积胆固醇酯,参与巨噬泡沫细胞的形成,而salusin-β通过上调胆固醇酰基转移酶 1 (ACAT-1)促进人巨噬细胞泡沫细胞的形成;2)salusin-β可诱导人内皮细胞表达白细胞介素-1A、单核细胞趋化蛋白-1和血管细胞黏附分子-1等细胞因子[7],这些细胞因子为白细胞在活化的细胞表面的募集、黏附和迁移提供了必要的底物,导致了内皮炎性反应和内皮功能障碍,salusin-β为多种疾病情况下心脏组织、血管平滑肌细胞和内皮细胞的氧化诱导剂[8];3)salusin-β具有细胞内信号传导与有丝分裂效应,其具体生理特性为salusin-β以浓度依赖的方式增加大鼠血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells,VSMCs)和成纤维细胞Ca2+的浓度,而且salusin-β可促进大鼠血管平滑肌细胞和成纤维细胞的增殖,并诱导G0/G1期向S期转变;salusin-β可在血管损伤后促进血管平滑肌细胞迁移和内膜增生[9],它主要是通过cAMP-PKA-EGFR-CREB/ERK途径刺激人血管平滑肌细胞增殖,通过TGF-β1-Smad途径引起血管纤维化[2];4)血管钙化(vascular calcification,VC)与动脉粥样硬化性心脏病高度相关[5],它也是公认的心血管疾病病死率增加的独立预测因子[10]。研究salusin-β在血管钙化发展过程中的作用发现,与对照组相比salusin-βmRNA水平逐渐升高;salusin-β基因敲除显著降低血管钙化,而salusin-β过表达在体外和体内均加重血管钙化,其机制可能是salusin-β过表达促进了VSMC的成骨转化,降低了Klotho蛋白水平,Klotho是一种潜在的内源性抗钙化因子[11], 通过增加了NAD(P)H氧化酶亚基的表达,增加了活性氧(reactive oxygen species,ROS)的产生,提示salusin-β可能成为治疗VC的新靶点[10]。综上所述,salusin-β可加速动脉粥样硬化的发展,有望可以为冠心病的预防和治疗提供新的方向。
2.2 Salusin-β与高血压病
Salusin-β在高血压病中同样具有重要的意义。血清salusin-β与高血压病呈显著正相关[12],近年来发现中枢salusin-β在高血压发病中起重要作用。延髓头端腹外侧区(rostral ventrolateral medulla,RVLM)在中枢心血管调节中起重要作用,salusin-β在延髓头端腹外侧区通过NAD(P)H氧化酶衍生的超氧阴离子增加肾血管性高血压大鼠的交感神经流出量、血压和心率[13],其机制是室旁核中salusin-β可以通过增加延髓头端腹外侧区(rostral ventrolateral medulla,RVLM)中精氨酸加压素(arginine vasopres-sin,AVP)的浓度来兴奋交感神经元,促进交感神经递质去甲肾上腺素的释放,增强神经兴奋,从而导致平均动脉压(mean arterial pressure,MAP)和心率(heart rate,HR)升高。在探讨阻滞中枢salusin-β对原发性高血压是否具有保护作用的实验中发现,在正常大鼠和自发性高血压大鼠(spontaneously hypertensive rat,SHR)模型中,分别给予特异性salusin-β阻断剂、抗salusin-β抗体(SIgG)和对照IgG(CIgG)慢性滴注2周。高血压大鼠与正常血压大鼠相比,salusin-β表达显著增加。中枢阻滞salusin-β可降低高血压大鼠的血压,降低循环去甲肾上腺素(NE)水平,改善心肌肥厚和功能[14];阻滞salusin-β可显著降低高血压大鼠室旁核的促炎细胞因子(proinflammatory cytokines,PIC)、核因子-κB(NF-κB)活性、活性氧(ROS)水平和肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin-system,RAS)成分[15];慢性注射SIgG可抑制自发性高血压大鼠(SHR)室旁核对血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme,ACE)和血管紧张素Ⅰ受体(angiotensin 1 receptor,AT1R)的表达,已证实在高血压的发病机制中脑内RAS系统的过度激活起着关键作用。阻滞salusin-β对高血压大鼠下丘脑室旁核RAS成分有调节作用[15]。salusin-β水平对于高血压的预测以及治疗具有一定的临床意义,故有可能为临床上对高血压病预防与治疗提供新思路。
2.3 Salusin-β与心力衰竭
目前还没有salusin-β与心力衰竭的临床研究。但是大鼠salusin-β与人salusin-β有很高的同源性,在研究salusin-β与老年自发性高血压大鼠并伴有心力衰竭的实验中发现,在大鼠的下丘脑室旁核中salusin-β的表达显著增加;在老年自发性高血压并伴有心力衰竭的大鼠中,抑制salusin-β可能通过下丘脑室旁核中的ROS相关的MAPK/NF-κB途径,降低了动脉压和自主神经功能,从而改善老年自发性高血压大鼠心力衰竭[16],该研究可以为高血压诱导的心力衰竭治疗提供潜在的治疗目标。
2.4 Salusin-β与心室重构
心肌结构重组和心肌舒缩功能的降低,最终导致心室重构出现心力衰竭的临床症状。在研究salusin-β是否与心血管重构有关的实验中发现,自发性高血压大鼠左心室质量和左心室质量/体质量增加,salusin-β抗体可降低左心室质量和左心室质量/体质量。自发性高血压大鼠心肌轻度纤维化,抗salusin-β抗体可减轻心肌纤维化程度;自发性高血压大鼠心肌细胞肥大、心肌细胞横截面积增大,经salusin-β抗体钝化后,心肌细胞横截面积明显减小[17];一个非常鼓舞人心的结果是,抗salusin-β抗体治疗显著改善了自发性高血压大鼠的心室肥厚、血管周围纤维化和血管重塑,提示自发性高血压大鼠salusin-β的上调部分参与了包括增殖和纤维化在内的心血管重塑,下调salusin-β可能有助于减轻高血压的器官损害和心血管并发症,该实验提供了针对干扰salusin-β减轻心肌和血管重构的证据;同时有实验在观察了salusin-β对体外培养的新生大鼠心肌细胞增殖影响的实验中发现,用salusin-β处理培养的心肌细胞可显著刺激3H-Leu的增加,提示心肌细胞上可能存在salusin-β受体,使细胞蛋白质合成增加,提示salusin-β可促进心肌细胞增殖[18],Ca2+/CaN信号通路参与了salusin-β诱导的心肌细胞增殖,MAPK和PKC是调节心肌细胞增殖和肥大的另一重要激酶,salusin-β促进蛋白质合成和生长的信号通路与Ca2+/CaN、MAPK和PKC有关。推测salusin-β可能是心肌增殖和肥大的重要调节肽,在心脏发育和肥大的病理生理中具有重要意义。
3 Salusin-β与糖尿病及其并发症
糖尿病是一种流行性代谢性疾病,在世界范围内正成为一个紧迫的健康威胁,增加了心血管并发症的风险。据估计75%的糖尿病患者是死于心血管疾病,而损伤性的血管内皮细胞是导致糖尿病心血管并发症的主要原因,已知糖尿病或高血糖可以增加细胞内活性氧(ROS)的产生,从而导致损伤和炎性反应,氧化应激与糖尿病的发病机制密切相关,氧化应激可能在糖尿病性心肌病的发展中起关键作用。在糖尿病患者中血浆salusin-β的水平是升高的,研究发现salusin-β参与了糖尿病性心肌病的氧化应激和炎性反应,在salusin-β与糖尿病心肌病变的研究中发现,salusin-β通过NOX2衍生的ROS产生和p65-NF-κB的核转位促进心脏炎性反应,抑制salusin-β可以减轻糖尿病大鼠的氧化应激、炎性反应和心功能障碍[19]。Salusin-β参与了高糖诱导的内皮细胞凋亡,抑制内源性salusin-β可以通过调节AMPK信号通路来减轻高糖诱导的内皮细胞功能障碍,包括内皮细胞的增殖、凋亡、迁移和血管生成[20];实验发现在用高糖处理的人脐静脉内皮细胞中salusin-β的表达和糖尿病小鼠主动脉中salusin-β水平均升高,抑制salusin-β可明显改善糖尿病大鼠主动脉内皮氧化应激、炎性反应,但是抑制salusin-β不能减轻糖尿病大鼠的高血糖和胰岛素抵抗。这些结果表明,高血糖可能是salusin-β表达的刺激因子,并且salusin-β可能在糖尿病的内皮功能损伤中发挥重要作用,并且salusin-β可能是治疗糖尿病血管并发症的一个有前途的靶点[8]。
4 Salusin-β在其他疾病中的研究
Salusin-β在其他疾病的研究也逐渐增多。复发-缓解型多发性硬化症(relapsing remitting multiple sclerosis,RRMS)是多发性硬化(multiple sclerosis,MS)的第一阶段,也是最常见的类型,RRMS患者血清salusin-β水平显著高于健康对照组并且与salusin-β水平呈显著正相关[21];过表达的salusin-β通过激活PKC/ROS信号通路介导急性肾损伤,从而导致肾小管上皮细胞凋亡和死亡[22],白塞病(Behcet's disease,BD)是一种病因不明的慢性复发性系统性血管炎,研究发现BD患者的平均血清salusin-β水平显著高于健康对照组[23];同时研究发现salusin-β的过表达与卵巢癌预后不良相关,salusin-β的过表达可能参与了卵巢癌的进展,salusin-β可能激活Wnt/β-catenin信号通路,促进卵巢癌细胞增殖和上皮间质转化[24]。
5 问题与展望
综上所述salusin-β是一种新的心血管/神经内分泌多肽,具有促进心肌细胞肥大、血管平滑肌细胞增殖、中枢升高血压、促进炎性因子释放等多种作用。尽管目前的研究表明,salusin-β所具有的这些生物学效应与高血压、动脉粥样硬化、缺血性心肌病等疾病密切相关,抑制salusin-β会改善高血压、冠状动脉粥样硬化、糖尿病心肌病等心血管疾,但salusin-β及其衍生物将来能否发展为一种新的治疗药物,或者抗salusin-β抗体能否成为新的治疗高血压或动脉粥样硬化的新的靶点,尚有待进一步研究。
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