致力于医学论文编修发表的专业团队 联系我们
医学论文
客户评价 CUSTOMER FEEDBACK
  • K.J 副主任医师---中国人民解放军总医院经朋友介绍与晋职尝试合作至今已成功发表3篇论文,最近一篇被外科学顶级杂志Annals of Surgery(IF=7.5)所接受。晋职是迄今为止我所合作过最为专...
  • m .t.z ----厦门中山医院副主任医师这已经是第三次找晋职医学了,和前两次一样依然合作的很开心。与晋职合作最让我放心的是晋职医学的专业性,现在网上有很多号称可以做SCI论文服 务的公司,太多将精力放...
资源资讯 RESOURCE

联系我们 CONTACT US

药理医学论文

当前页面:医学论文 > 药理医学论文 > 正文内容

基于网络药理学分析达明饮治疗糖尿病视网膜病变的作用机制研究

来源:搜集整理   日期:2020-12-21 08:50:16点击数:

  摘    要:
  
  目的 利用网络药理学方法,研究达明饮治疗糖尿病视网膜病变(DR)的药理机制。方法 运用中药系统药理(TCMSP)数据库筛选达明饮生物活性成分及潜在的作用靶点;同时检索GeneCards、OMIM数据库挖掘DR的相关疾病靶基因,对2种靶点进行PPI网络构建,交互得到达明饮治疗DR的关键靶点;采用Cytoscape3.7.1软件绘制达明饮活性成分-DR靶点网络;配合String数据库及Cytoscape3.7.1软件,构建蛋白相互作用(PPI)网络;通过DAVID注释数据库对药物及疾病的靶点进行GO生物学过程、京都基因及基因组百科全书(KEGG)通路富集分析。结果 达明饮共包含68个有效活性成分及119个靶点,DR共包含1023个治疗靶点,将药物靶点与疾病靶点相互映射共获取41个共同靶点。PPI蛋白互作网络发现IL6、MAPK8、VEGFA、CASP3等可能是达明饮治疗DR的核心治疗靶点。通过GO功能分析确定66个相关条目,KEGG富集分析确定113条相关信号通路,主要包括AGE-RAGE信号通路、Apoptosis信号通路、PI3K-Akt信号通路等。结论 达明饮治疗DR是一个“多成分-多靶点-多通路”复杂过程,为进一步研究达明饮治疗DR的物质基础及作用机制提供了理论依据。
  
  关键词:
  
  达明饮 糖尿病视网膜病变 网络药理学 靶点 信号通路
  
  糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病引起的微血管病变之一[1]。目前已成为全世界中青年人群主要致盲原因[2]。血糖的持续升高,引起体内血糖代谢发生紊乱,导致多元醇通路及氧化应激反应等出现异常,是本病的主要致病因素[3]。西医用于治疗DR的药物有限,多在控制血糖的基础上,使用羟苯磺酸钙、蛋白激酶C阻断剂、糖皮质激素、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)抑制剂等。糖皮质激素虽可抑制VEGF过度表达,紧凑毛细血管内皮细胞,调节血视网膜屏障,但长时间激素治疗会带来诸多不良反应,如眼内压增高、白色晶状体形成及炎症等;蛋白激酶C阻断剂可有效阻断VEGF受体,但会出现恶心、腹泻症状[4]。中医药疗法在治疗DR方面优势明显,通过辨证论治,因方施药,效果明显,已逐步成为防治DR进展不可或缺的重要组成部分[5]。
  
  达明饮是黑龙江中医药大学孙河教授自拟方剂,主要由三七、蒲黄、黄精、黄芪、川芎、女贞子等组成[6]。方中三七味微苦、甘,性温,归胃、肝经,活血定痛化瘀;蒲黄味甘,性平,归肝、心包经,功效为止血、化瘀;黄精性平,味甘,归脾、肺、肾经,具有补气养阴、润肺、健脾、益肾之功;黄芪味甘,性微温,归脾、肺经,补气固表;川芎性温,味辛,归肝、胆、心包经,活血行气效果显著,且能疏通上述诸药之药性;女贞子性平,味甘、苦,归肝、肾二经,有补益肝肾、清热明目等功效,同时具有降低血糖的作用;诸药合用,共奏益气养阴,活血化瘀,通络明目之功,可改善视功能。
  
  现代药理研究[7]表明,达明饮可通过降低血液黏稠度、扩张眼底血管、增加血流量、改善视网膜血供,达到防护视网膜及眼底血管的目的。由于DR的病理机制复杂,且达明饮作为自拟方剂,药效物质基础及药理机制尚不明确,故系统地研究达明饮治疗DR的生物活性成分和分子作用机制,有利于为临床用药提供依据。网络药理学基于系统生物学理论,通过建立药物与相关靶点、疾病与治疗靶点间的关系进行模型预测,整合两者的作用网络,分析药物在各网络模块中与特定节点间的联系,系统、整体地探究相关药物与潜在靶点间的关系[8]。本文基于网络药理学,对达明饮进行科学的阐释,为临床推广本方提供科学依据。
  
  1 材料与方法
  
  1.1 化学成分检索
  
  通过TCMSP数据库,分别以“三七”“蒲黄”“黄精”“黄芪”“川芎”“女贞子”作为检索词,查找各中药的化学成分。选取同时满足口服生物利用度(oral bioavailability,OB)≥30.00%且类药性(drug like,DL)≥0.18作为筛选条件。
  
  1.2 药物靶点预测
  
  基于TCMSP数据库,将达明饮的有效化合成分依次匹配潜在的靶点基因;同时,结合蛋白质数据库获取与所选化合物相关的蛋白靶点,使用TCMSP数据库进行相关靶点的筛选。
  
  1.3 确定DR的相关靶点
  
  从Gene Cards数据库和OMIM数据库中以“diabetic retinopathy”作为关键词检索与DR相关的疾病靶基因。建立Excel表格,将相关靶点基因依次录入,并以此作为分析达明饮中药活性成分治疗DR的潜在作用靶点。
  
  1.4 构建化合物活性成分-作用靶点网络
  
  将达明饮中有效活性成分与治疗DR的作用靶点同时导入Cytoscape3.7.1软件,构建活性成分-作用靶点网络。
  
  1.5 核心靶点相互作用网络的构建与分析
  
  将达明饮治疗DR的潜在靶基因导入String数据库,并限定物种为“Homo sapiens”,检索得到靶标-蛋白相互作用关系,以TSV格式进行保存。将TSV文件再次导入Cytoscape3.7.1软件,用Network Analyzer工具进行网络分析,获取Degree值。通过Cytoscape3.7.1软件绘制蛋白相互作用(protein-protein interaction,PPI)网络,将所绘制的PPI网络图保存为“.png”格式图片。
  
  1.6 生物学过程及通路分析
  
  将达明饮中各中药成分靶点基因Uniprotkb导入DAVID数据库,形成基因列表,对该表进行基因功能国际标准分类体系(gene ontology,GO)分析及京都基因与基因组百科全书(kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)分析。选取错误发现率(false discovery rate,FDR)值<0.05的通路,使用Omic Share网站绘制气泡图。
  
  2 结果
  
  2.1 达明饮活性化合成分与靶点
  
  共检索获取三七化学成分119个、蒲黄化学成分33个、黄精化学成分38个、黄芪化学成分87个、川芎化学成分189个、女贞子化学成分119个。以OB≥30.00%且类药性DL≥0.18作为限定,筛选出符合条件的活性成分三七8个、蒲黄8个、黄精12个、黄芪20个、川芎7个、女贞子13个,选择OB值排名靠前的5位化合成分进行数据展示(表1)。
  
  表1 达明饮活性成分
  
  表1 达明饮活性成分
  
  2.2 靶点预测
  
  在Uniprot数据库中输入相应靶蛋白,获取119个靶点相应基因。将获取的靶基因与Gene Cards和OMIM数据库中检索得到的有关DR的相关基因进行比对,筛查出可能与DR相关的靶点,共41个(表2)。
  
  2.3 活性成分-靶点网络
  
  本网络共有288个节点,化合物节点250个,靶点节点38个、543条边,达明饮复方中Degree值排名前6的主要化合物为槲皮素、山奈酚、黄芩素、木犀草素、薯蓣皂素、β-谷甾醇;每条边都代表着化合物与靶点之间的直接联系;不同靶点可能对应相同活性成分,单一靶点也可与不同活性成分相对应(图1)。
  
  2.4 核心靶点相互作用网络
  
  将2个数据库所获得的DR靶点进行交集,再与达明饮的中药有效活性成分的作用靶点进行交集处理,最终获得达明饮治疗DR的关键靶点41个(图2)。将41个潜在靶点输入String数据库,限定物种为“Homo sapiens”,获取蛋白相互作用关系,使用Cytoscape3.7.1软件绘制相互作用网络。如图可见,本网络共包含41个节点,208条边。图中节点表示蛋白,边则表示蛋白之间的关联性。Degree值排名靠前的蛋白,依次为IL6、MAPK8、VEGFA、CASP3、EGFR、ESR1(图3)。
  
  2.5 GO功能富集分析
  
  通过DAVID注释平台对达明饮PPI网络中靶点蛋白在基因功能的作用下进行分析,并筛选出基因数10个以上者,分别为生物学过程(biological process,BP)、细胞组成(cellular component,CC)和分子功能(molecular function,MF)(图4)。其中BP包括转录因子活性、直接配体调节序列特异性DNA结合、类固醇激素受体等;CC包括酶激活剂活性、核受体活性等;MF包括DNA结合转录激活活性、RNA聚合酶Ⅱ特异性、蛋白质异二聚化活性(表3)。
  
  2.6 KEGG通路富集分析
  
  通过DAVID数据平台进行KEGG通路富集分析,对达明饮PPI网络中蛋白在信号通路中的作用进行相应分析,共得到113条信号通路,依据P<0.05且FDR<0.05,筛选出10条主要作用的信号通路。包括凋亡信号通路、磷酯酰肌醇-3-激酶-丝氨酸/苏氨酸激酶信号通路、糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路、肿瘤坏死因子信号通路、丝裂原活化蛋白激酶信号通路、低氧诱导-1信号通路、JAK-STAT信号通路、Ras信号通路、NF-KB信号通路、血管内皮生长因子信号通路(图5,表4)。
  
  表2 靶点预测信息
  
  表2 靶点预测信息
  
  图1 达明饮化合物-靶点网络图
  
  图1 达明饮化合物-靶点网络图
  
  注:黄色代表疾病,蓝色代表药物,橙色代表活性成分,绿色代表PPI蛋白,节点大小与度值成正比;DR糖尿病视网膜病变;huangqi黄芪;sanqi三七;puhaung蒲黄;chuanxiong川芎;huangjing黄精;nvzhenzi女贞子
  
  表3“达明饮-DR”GO生物过程分析
  
  表3“达明饮-DR”GO生物过程分析
  
  图2 达明饮-DR VENN网络图
  
  图2 达明饮-DR VENN网络图
  
  注:DMD达明饮;DR糖尿病视网膜病变
  
  图3 达明饮-DR PPI网络可视化图
  
  图3 达明饮-DR PPI网络可视化图
  
  图4 达明饮治疗DR潜在靶点的GO功能分析气泡图
  
  图4 达明饮治疗DR潜在靶点的GO功能分析气泡图
  
  图5 达明饮治疗DR潜在靶点的KEGG靶点通路柱状图
  
  图5 达明饮治疗DR潜在靶点的KEGG靶点通路柱状图
  
  表4 达明饮KEGG靶点通路富集结果
  
  表4 达明饮KEGG靶点通路富集结果
  
  3 讨论
  
  中医将DR归属于“消渴目病”范畴,久病致肝肾亏虚、精血不能上承于目,发为本病。孙河教授通过多年临床经验总结发现,DR的诱因不外乎出血与瘀血,治疗应抓主要病因病机,结合局部症状,整体辨证施治。本研究是从网络药理学方面分析达明饮治疗DR的分子作用机制,从药物有效成分-疾病-关键靶点网络中发现,达明饮中槲皮素、β-谷甾醇、黄芩素、山奈酚、木犀草素等成分Degree值较高,提示上述药物成分可能与DR治疗密切相关。现已证实,槲皮素具有抗炎和神经保护作用,可通过VEGFR-2受体靶向调节ACP/MTOR/P70S6K通路,抑制体内蛋白激酶C、ERK1/2和细胞溶质C磷酸化,保护血-视网膜屏障免受新生血管的刺激[9-11]。β-谷甾醇具有调节脂质代谢的作用、保护血管内皮细胞、降低血清胆固醇和甘油三酯水平、促进转运及清除、对抗血小板凝集起到保护作用[12]。研究[13-14]发现,黄芩素对DR患者血管通透性具有神经保护作用;此外,黄芩素还可降低DR小鼠视网膜中活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平和NADPH氧化酶2的表达,对DM小鼠的视网膜具有抗炎、抗氧化及抗渗透作用。山奈酚可通过抑制VEGF-2的过表达,延缓眼底新生血管的形成[15-16]。此外,现代研究[17]证实,木犀草素对VEGF诱导的血管生成起到抑制作用,表明木犀草素可抑制视网膜新生血管生成。以上诸多报道均与本研究得到的结果得到相互验证,证明达明饮治疗DR分子机制的科学有效性。
  
  通过分析发现,靶蛋白IL-6、MAPK8、VEGFA、CASP3、EGFR在PPI网络中的Degree值较高,表明达明饮可能通过以上靶蛋白治疗DR。IL-6作为一种炎症细胞因子,主要作用于机体炎症的调节方面[18],研究证实,增殖性糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy,PDR)的发生与免疫应答相关,在PDR患者玻璃体中检测出浓度较高的IL-6;表明炎症免疫过程在PDR中意义重大[19-20]。WU等[21]报道,VEGFA在PDR中具有上调作用,实验证明在PDR小鼠模型中下调VEGFA水平可抑制视网膜中新生血管形成。OTANI等[22]研究发现,肾素-血管紧张素系统与DR新生血管形成有关,通过PKC和MAPK信号途径介导,AngⅡ可刺激视网膜血管内皮细胞生成素m RNA表达。WILSON等[23]报道,MAPK参与细胞外基质的降解,促进DR新生血管形成。KU-MAR等[24]用槲皮素治疗DR大鼠,其体内Caspase-3表达明显下降,提示Caspase-3可通过网膜中的Bdnf-trkb/aktsynaptophysin信号通路发挥潜在的抗凋亡作用,保护视神经损伤。Sebastian等[25]发现EGFR是广泛分布于细胞膜的多功能跨膜糖蛋白,其配体与EGFR结合,可激活调节基本细胞活动的信号通路。PARK等[26]发现,EGFR受体对视网膜色素上皮细胞(retinal pigment epithelial cells,RPE)和Müller细胞的迁移和增殖具有调节作用。由此可见,网络药理学的结果与上述结果相一致,表明达明饮可通过对以上蛋白的相互调节,从而影响DR发生发展全过程。
  
  通过GO富集分析可知,达明饮治疗DR涉及DNA结合转录的激活、RNA聚合酶Ⅱ特异性、蛋白质异二聚化活性、近端启动子序列特异性DNA结合、酶激活剂活性、染色质结合、核受体活性、转录因子活性、直接配体调节的序列特异性DNA结合、类固醇激素受体、酰胺键合等途径。KEGG通路富集分析提示,达明饮的关键靶点基因富集与DR密切相关的通路上,本方主要与Apoptosis、AGE-RAGE、PI3K-Akt等通路有关。Wu等[27]发现,AGE-RAGE信号通路可以激发氧化应激和炎症反应,持续高血糖状态下,刺激RPE细胞、AGE-RAGE信号被激活,导致视网膜视觉微循环功能障碍。Fletcher等[28]发现,DR的发生发展与视网膜毛细血管周细胞、内皮细胞及神经细胞的凋亡有关。汪东生等[29]研究认为,长期处于高糖环境下,视网膜细胞可见NF-κB和Caspase-3活化。由于DR容易产生炎症反应,造成眼底微循环障碍,故达明饮可通过抑制炎症反应发展、改善眼底微循环。
  
  PI3K/Akt信号通路可使视网膜内皮细胞出现增殖、存活,抑制细胞凋亡[30]。DR发生时体内会出现低氧和高血糖,造成VEGF过度表达,通过KDR和FIT-1受体,诱导PI3k/Akt信号通路,加速内皮细胞迁移、增殖,形成微血管腔,导致眼底新生血管形成[31]。Xie等[32]发现,VEGF通过激活下游PI3K/Akt信号级联分子,抑制内皮细胞凋亡,促进内皮细胞增殖和血管新生。Zdychova等[33]认为,PI3K/Akt信号通路对内皮细胞的血管发生、增殖、微血管通透性、存活、细胞转化和胚胎发育发挥重要作用。因此,达明饮可能通过调节视网膜内皮细胞的凋亡途径、抑制新生血管生成,来达到防治DR的作用。
  
  综上所述,通过对达明饮所含化合物、靶点、作用通路等进行GO分析与KEGG分析,初步验证出本方治疗DR的药理机制,为后期进一步研究本方的机制提供有价值的科学参考。
  
  参考文献
  
  [1]OH DY,OLEFSKY JM.Gprotein coupled receptors as targets for antidiabetic therapeutics[J].Nature Reviews Drug Discovery,2016,15(3):161-172.
  
  [2]ROY S,KERN T S,SONG B,et al.Mechanistic insights into pathological changes in the diabetic retina:implications for targeting diabetic retinopathy[J].Am J Pathol,2017,187(1):9-19.
  
  [3]杨金奎,鹿斌.糖尿病视网膜病变防治专家共识[J].中华糖尿病杂志,2018,10(4):241-247.
  
  [4]RIZZO S,GENOVESI-EBERT F,DI BARTOLO E,et al.Injection of intravitreal bevacizumab (Avastin) as a prepoperative adjunct before vitrectomy surgery in the treatment of severe proliferative diabetic retinopathy (pdr)[J].Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol,2008,246(6):837-842.
  
  [5]相萍萍,王旭.中医药治疗糖尿病视网膜病变研究进展[J].中华中医药杂志,2014,29(3):813-815.
  
  [6]孙河,江海佳.达明饮对背景期糖尿病视网膜病变LDL的影响[J].中医药学报,2013,41(3):138-139.
  
  [7]张达臻.针药并用对NPDR(气阴两虚、瘀血阻络证)眼血流动力学的影响[D].哈尔滨:黑龙江中医药大学,2016.
  
  [8]ZHANG Y Q,MAO X,GUO Q Y,et al.Network pharmacology based approaches capture essence of Chinese herbal medicines[J].Chinese Herbal Medicines,2016,8(2):107-116.
  
  [9]AGUIRRE L,PORTILLO MP,HIJONA E,et al.Effects of resveratrol and other polyphenols in hepatic steatosis[J].World Journal of Gastroenterology,2014,20(23):7366-7380.
  
  [10]HU K,LI S Y,XIAO B,et al.Protective effects of quercetin against status epilepticus induced hippocampal neuronal injury in rats:involvement of X-linked inhibitor of apoptosis protein[J].Acta Neurol Belgica,2011,111(3):205-212.
  
  [11]PRATHEESHKUMAR P,BUDHRAJA A,SON YO,et al.Quercetin inhibits angiogenesis mediated human prostate tumor growth by targeting vegfr-2 regulated akt/mtor/p70s6k signaling pathways[J].PLo S One,2012,7(10):47516.
  
  [12]陈彩莲,王桃林,朱流财.蒲黄的药理作用及临床应用研究进展[J].临床医药文献电子杂志,2016,3(8):1577-1578.
  
  [13]OTHMAN A,AHMAD S,MEGYERDI S,et al.12/15-Lipoxygenasederivedlipidmetabolitesinduceretinalendothelialcellbarrierdysfunction:contribution of nadph oxidase[J].PLo S One,2013,8(2):57254.
  
  [14]XIAO J R,DO CW,TO CH.Potential therapeutic effects of baicalein,baicalin,and wogonin in ocular disorders[J].J Ocul Pharmacol Ther,2014,30(8):605-614.
  
  [15]LIANG F,HAN Y,GAO H,et al.Kaempferol identified by zebrafish assay and fine fractionations strategy from dysosma versipellis inhibits angiogenesis through vegf and fgf pathways[J].Scientific reports,2015,8(5):14468.
  
  [16]MAHONEY SE,LOPRINZI PD.Influence of flavonoid rich fruit and vegetable intake on diabetic retinopathy and diabetes related biomarkers[J].J Diabetes Complications,2014,28(6):767-771.
  
  [17]ZHOU L,ZHANG T,LU B,et al.Lonicerae japonicae flos attenuates diabetic retinopathy by inhibiting retinal angiogenesis[J].J Ethnopharmacol,2016,189(8):117-125.
  
  [18]TAO Q S,HUANG H L,CHAI Y,et al.Interleukin-6 upregulates the expression of interleukin-15 is associated 13 with MAPKs and PI3K signaling pathways in the human keratinocyte cell line[J].HaCa T.Mol Biol Rep,2012,39(4):4201-4205.
  
  [19]CANATAROGLU H,VARINLI I,OZCAN AA,et al.Interleukin (IL)-6,interleukin (IL)-8 levels and cellular composition of the vitreous humor in proliferative diabetic retinopathy,proliferative vitreoretinopathy,and traumatic proliferative vitreoretinopathy[J].Ocular Immunology and Inflammation,2005,13(5):375-381.
  
  [20]ADAMIEC-MROCZEK J,OFICJALSKA-MLYNCZAK J.Assessment of selected adhesion molecule and proinflammatory cytokine levels in the vitreous body of patients with type 2 diabetes-role of the inflammatory immune process in the pathogenesis of proliferative diabetic retinopathy[J].Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology,2008,246(12):1665-1670.
  
  [21]WU J,KE X,FU W,et al.Inhibition of hypoxia induced retinal angiogenesis by specnuezhenide,an effective constituent of ligustrum lucidum ait,through suppression of the hif-1alpha/vegf signaling pathway[J].Molecules,2016,21(12):1756-1760.
  
  [22]OTANI A,TAKAGI H,OH H.AngiotensinⅡinduces expression of the tie2 receptor ligand,angiopoietin-2,in bovine retinal endothelial cells[J].Diabetes,2001,50(4):867-875.
  
  [23]WILSON SH,LJUBIMOV AV,MORLA AO,et al.Fibronectin fragments promote human retinal endothelial cell adhesion and proliferation and ERK activation through alpha5beta1 integrin and PI3-kinase[J].Invest Ophthalmol Vis Sci,2003,44(4):1704-1715.
  
  [24]KUMAR B,GUPTA SK,NAG TC,et al.Retinal neuroprotective effects of quercetin in streptozotocin induced diabetic rats[J].Exp Eye Res,2014,125(8):193-202.
  
  [25]SEBASTIAN S,SETTLEMAN J,RESHKIN SJ,et al.The complexity of targeting egfr signalling in cancer:from expression to turnover[J].Biochim Biophys Acta,2006,1766(1):120-139.
  
  [26]PARK GB,KIM D.Cigarette smoke induced EGFR activation promotes epithelial mesenchymal migration of human retinal pigment epithelial cells through regulation of the FAK mediated Syk/Src pathway[J].Molecular medicine reports,2018,17(3):3563-3574.
  
  [27]WU Y,TANG L,CHEN B.Oxidative stress:implications for the development of diabetic retinopathy and antioxidant therapeutic perspectives[J].Oxid Med Cell Longev,2014,2014:752387.
  
  [28]FLETCHER EL,PHIPPS JA,Ward MM.Neuronal and glialcell abnormality as predictors of progression of diabetic retinopathy[J].Curr Pharm Des,2007,13(26):2699-2712.
  
  [29]汪东生,杨金奎.糖尿病视网膜病变发病情况调查与发病机制研究的新进展[J].中华眼科医学杂志(电子版),2016,6(6):273-282.
  
  [30]MARONE R,CMILJANOVIC V,GIESE B,et al.Targeting phosphoinositide 3-kinase:moving towards therapy[J].Biochim Biophys Acta,2008,1784(1):159-185.
  
  [31]孙晶丽.糖尿病视网膜病变的激光治疗临床疗效观察[J].中国现代药物应用,2016,10(16):113-114.
  
  [32]XIE Y,QI Y,ZHANG Y,et al.Regulation of angiogenic factors by the PI3K/Akt pathway in A549 lung cancer cells under hypoxic conditions[J].Oncology Letters,2017,13(5):2909-2914.
  
  [33]ZDYCHOVA J,KOMERS R.Emerging role of Akt kinase/protein kinase B signaling in pathophysiology of diabetes and its complications[J].Physiological Research,2005,54(1):1-16.
标签:

上一篇:玉屏风散临床运用及药理研究进展

下一篇:阿奇霉素治疗呼吸道感染的药理特性、疗效及不良反应分析

合作客户


Copyright © 医学期刊网 版权所有